ERADIC
Évaluation de la stratégie adaptée au risque et axée sur la MRD pour les patients en forme non traités atteints de leucémie lymphoïde chronique à risque intermédiaire: un essai randomisé de phase II comparant le FCR et une association sans chimio de vénétoclax et d'ibrutinib

Phase : II

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Evaluer l'efficacité de l'association sans chimio d'ibrutinib et vénétoclax dans une LLC à risque intermédiaire non traitée auparavant dans une comparaison face à face avec le schéma d'immuno-chimiothérapie de référence FCR afin d'évaluer s'il peut remplacer chimiothérapie.

Objectifs secondaires

Déterminer la survie sans progression (PFS), la survie sans événement (EFS), survie (OS) et temps jusqu'au prochain traitement (TTNT).
Evaluer la sécurité de la combinaison I + VEN.
Evaluer l'intensité de dose (RDI) des deux traitements.
Evaluer la réponse (Réponse complète / CR, CR avec récupération incomplète de la formule sanguine / CRi, CR avec maladie résiduelle mesurable indétectable / MRD, rémission partielle / PR, nPR, avec et sans MRD indétectable).
Déterminer l'incidence de la transformation de Richter.

Résumé / Schéma de l'étude

Tous les patients recevront 6 cycles de FCR administrés à 4 semaines d'intervalle (J1 = J29) du mois 1 au mois 6. 6 cycles de FCR seront administrés à 4 semaines d'intervalle (J1 = J29) du mois 1 au mois 6.

Critères d'inclusion

  1. Age de 18 ans ou plus.
  2. LLC confirmée par immunophénotypie (selon les directives de l'IWCLL, score RMH 4-5 ou RMH 3 fournissant CD200high et CD20low), à l'exclusion des petits lymphomes lymphocytaires sans lymphocytose.
  3. Indication de traitement selon les critères IWCLL 2018 et cliniquement maladie mesurable.
  4. Stratification des risques : aucun critère caractérisant les groupes à faible ou à haut risque.
  5. Patient avec statut non muté.
  6. Absence de délétion 17p et/ou de mutation TP53.
  7. État de performance ECOG < 2.
  8. CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6.
  9. Admissibilité à l'association fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR) et traitement par ibrutinib et vénétoclax.
  10. Fonction hépatique adéquate par plage de référence du laboratoire local, comme suit :
    1. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) <3,0 x LSN.
    2. Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf si l'augmentation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou à origine non hépatique).
  11. Pas de traitement antérieur de la LLC (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie) sauf stéroïdes depuis moins d'un mois.
  12. Volonté d'accepter des méthodes de contraception hautement efficaces pour la durée de thérapie et 12 mois par la suite.
  13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un sérum négatif (bêta-chorionique humain gonadotrophine [β-hCG]) ou test de grossesse urinaire lors du dépistage.
  14. Signer (ou leurs représentants légalement acceptables doivent signer) un consentement éclairé document indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et sont disposés à participer à l'étude.

Critères de non-inclusion

  1. Patients avec mutation IGHV (sauf VH3-21 / sous-ensemble # 2) avec caryotype normal et/ou del 13q sans mutation TP53, c'est-à-dire patients à faible risque.
  2. Patients avec mutation del 17p et/ou TP53, c'est-à-dire patients à haut risque.
  3. LLC sans maladie active selon les critères IWCLL 2008.
  4. Séropositivité au VIH connue.
  5. Preuve d'autres pathologies non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais non limité à : 
    1. Infection systémique non contrôlée et/ou active (virale, bactérienne ou fongique).
    2. Virus de l'hépatite B chronique (VHB) ou hépatite C (VHC) nécessitant un traitement. sujets ayant des preuves sérologiques d'une vaccination antérieure contre le VHB (c.-à-d. surface de l'hépatite B (HBs) antigène négatif, anticorps anti-HBs positif et noyau anti-hépatite B (HBc) anticorps négatif) ou anticorps anti-HBc positif provenant d'immunoglobulines intraveineuses (IVIG) peut participer.
  6. Cytopénie auto-immune active et non contrôlée, y compris l'anémie hémolytique auto-immune (AIHA) (DAT positif isolé n'est pas un critère d'exclusion) et idiopathique purpura thrombocytopénique (ITP).
  7. Espérance de vie < 6 mois.
  8. Refus du patient d'effectuer la biopsie de la moelle osseuse pour les points d'évaluation.
  9. Deuxième tumeur maligne active nécessitant actuellement un traitement (sauf carcinome basocellulaire, carcinome de l'endomètre in situ et carcinome accidentel de la prostate) et / ou moins de 5 ans CR après le cancer du sein.
  10. Maladies sévères concomitantes qui excluent l'administration d'un traitement.
  11. Insuffisance cardiaque NYHA grade III / IV, LEVF < 50% et/ou RF < 30%, myocardique infarctus au cours des 6 derniers mois précédant l'étude. 
  12. Maladie pulmonaire obstructive chronique sévère avec hypoxémie.
  13. Diabète sucré sévère.
  14. Hypertension difficile à contrôler.
  15. Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 50 ml / min selon la formule de Cockcroft et Gault.
  16. Traitement avec l'un des éléments suivants dans les 7 jours précédant la première dose de l'étude médicament : thérapie stéroïdienne à visée antinéoplasique.
  17. Antécédent significatif de troubles rénaux, neurologiques, psychiatriques, endocriniens, métaboliques, maladie immunologique, cardiovasculaire ou hépatique qui, de l'avis du chercheur, aurait un effet négatif sur la participation du patient à cette étude ou interprétation des résultats de l'étude.
  18. Chirurgie majeure dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  19. Antécédents d'autres tumeurs malignes pouvant affecter le respect du protocole ou interprétation des résultats, à l'exception de ce qui suit :
    1. Carcinome basocellulaire traité curativement ou carcinome épidermoïde de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus à tout moment avant l'étude.
    2. Autres cancers non précisés ci-dessus qui ont été traités de manière curative par chirurgie et / ou radiothérapie dont le patient est indemne de maladie pendant ≥ 5 ans sans traitement.
  20. Contre-indication à l'utilisation de Rituximab.
  21. Contre-indication à l'utilisation de Venetoclax.
  22. Contre-indication à l'utilisation d'Ibrutinib.
  23. Femmes enceintes ou allaitantes.
  24. Adulte sous contrôle de la loi.
  25. Patients fertiles masculins et féminins qui ne peuvent ou ne souhaitent pas utiliser une méthode efficace contraception, pendant et pendant 12 mois après le dernier traitement utilisé objectifs de l’étude.
  26. Pas d'affiliation à la sécurité sociale.
     

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Septembre 2019
Fin estimée des inclusions : Décembre 2023
Nombre de patients à inclure : 102

Etablissement(s) participant(s)

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Thérèse AURRAN
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Anne-Sophie MICHALLET

Centre Leon Berard -CLCC Lyon

Promoteur(s)

French Innovative Leukemia Organisation (FILO)

Dernière mise à jour le 15 février 2021