RAINBO-GREEN

Le programme parapluie RAINBO consiste en quatre essais cliniques portant sur de nouvelles thérapies adjuvantes chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre. Les patients éligibles seront affectés à l’un des quatre essais RAINBO en fonction du profil moléculaire de leur cancer :

• p53 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre anormal à l’essai p53abn-RED.
• les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre déficient en réparation des mésappariements à l’essai MMRd-GREEN.
• patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre sans profil moléculaire spécifique à l’essai NSMP-ORANGE.
• Patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre mutant POLE à l’essai POLEmut-BLUE.

L’essai MMRd-GREEN est un essai international, multicentrique, randomisé de phase III dans lequel la radiothérapie externe pelvienne adjuvante associée et suivie par le durvalumab pendant un an est comparée à la radiothérapie externe pelvienne adjuvante.

Expérimental : Radiothérapie adjuvante associée et suivie de durvalumab, 1 500 mg par voie intraveineuse 1 fois toutes les 4 semaines pendant 1 an au total (13 cycles).

Comparateur actif : contrôle : Radiothérapie externe pelvienne adjuvante.

Critères d’inclusion du programme global RAINBO :

1. Diagnostic histologiquement confirmé de cancer de l’endomètre (CE) des histotypes suivants : carcinome de l’endomètre endométrioïde, carcinome de l’endomètre séreux, carcinome à cellules claires de l’utérus, carcinome de l’endomètre dédifférencié et indifférencié, carcinosarcome de l’utérus et carcinomes endométriaux mixtes des histotypes susmentionnés.
2. Classification moléculaire complète réalisée selon l’algorithme de diagnostic décrit dans WHO 2020 (5e édition, IARC, Lyon, 2020).
3. Hystérectomie et salpingo-ovariectomie bilatérale avec ou sans lymphadénectomie ou biopsie du ganglion sentinelle, sans maladie résiduelle macroscopique après chirurgie.
4. Absence de métastases à distance déterminées par imagerie pré- ou post-chirurgicale (TDM du thorax, de l’abdomen et du bassin ou TEP-TDM du corps entier).
5. Statut de performance OMS 0, 1 ou 2.
6. Début prévu du traitement adjuvant (le cas échéant) dans les 10 semaines suivant la chirurgie.
7. Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi.
8. Consentement éclairé écrit pour la participation à l’un des essais RAINBO, autorisation pour la contribution d’un bloc de tissus pour la recherche de traduction et autorisation pour l’utilisation et le partage de données pour le projet de recherche global conformément aux exigences du comité d’éthique local.

Critères d’intégration spécifiques MMRd-GREEN :

1. EC déficient en réparation des mésappariements.
2. CE de stade III ou CE de stade II confirmée histologiquement avec envahissement substantiel de l’espace lymphovasculaire (LVSI).
3. Score de performance de l’OMS 0-1.
4. Poids corporel > 30 kg.
5. Fonction systémique adéquate des organes :
   1. Clairance de la créatinine (> 40 cc/min) : Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par la collecte d’urine de 24 heures pour détermination de la clairance de la créatinine.
   2. Fonction médullaire adéquate : hémoglobine > 9,0 g/dl, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/l, nombre de plaquettes ≥ 75 x 10⁹/l.
   3. Fonction hépatique adéquate :
      1. bilirubine ≤ 1,5 x LSN. Cela ne s’appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l’absence d’hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu’en consultation avec leur médecin.
      2. ALT (SGPT) et/ou AST (SGOT) ≤ 2,5 x LSN.

Critères d’exclusion généraux du programme RAINBO :

1. Antécédents d’une autre tumeur maligne primaire, à l’exception du cancer de la peau autre que le mélanome, au cours des 5 dernières années.
2. Radiothérapie pelvienne antérieure.

Critères spécifiques MMRd-GREEN :

1. Mutation(s) POLE pathogène(s).
2. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l’investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de médicament expérimental (IMP).
3. Histoire de la transplantation allogénique d’organes.
4. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s’y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l’étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
5. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD(L)1, y compris le durvalumab.
6. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de durvalumab. Remarque : Les patients, s’ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu’ils reçoivent IP et jusqu’à 30 jours après la dernière dose d’IMP.
7. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab, à l’exception de :
   1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
   2. Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent.
   3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d’hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
8. Antécédents d’immunodéficience primaire active.
9. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l’intestin [par exemple, la colite ou la maladie de Crohn], la diverticulite [à l’exception de la diverticulose], le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de sarcoïdose ou le syndrome de Wegener. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
   1. Patients atteints de vitiligo ou d’alopécie.
   2. Patients atteints d’hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.
   3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
   4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l’étude.
10. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l’examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l’antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou immunodéficience humaine virus (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d’anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l’absence d’HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l’ARN du VHC.
11. Condition médicale ou psychologique qui, de l’avis de l’investigateur, ne permettrait pas au patient de terminer l’étude ou de signer un consentement éclairé significatif.

Lancement de l’étude : Novembre 2023
Fin estimée des inclusions : Janvier 2030
Nombre de patients à inclure : 1615

Pour tout renseignement complémentaire contacter le promoteur.
Informations : Clinicaltrials.gov.

Leiden University Medical Center