DEWI

L’objectif principal de l’étude est le taux de réponse clinique complète à 1 an.

1. Capable de donner un consentement éclairé signé et daté.
2. PS ECOG de 0-1.
3. ≥ 18 et ≤ 75 ans.
   Le patient de plus de 75 ans n’est éligible que si toutes les conditions suivantes sont remplies :
   – Le score du patient au questionnaire G8 est supérieur à 14 ET
   – Le patient est éligible à la chirurgie et ne présente aucune contre-indication à une endoscopie UGI répétée avec biopsies,
4. Adénocarcinome gastrique ou OGJ non métastatique prouvé histologiquement cT2 à T4, Nx, M0 après tomodensitométrie thorax-abdomen-bassin (TAP-CT) et écho-endoscopie (EUS) selon la 7e édition de l’Union internationale contre le cancer ; NB : L’écho-endoscopie ne sera réalisée que si la tumeur n’est pas obstructive à l’endoscopie UGI ± une nouvelle endoscopie UGI avec 10 biopsies, photos (si non faites lors de la première endoscopie UGI réalisée pour le diagnostic) et si possible (non obligatoire) tatouage de la tumeur /encrage. En cas d’obstruction, la tumeur sera classée cT3 ou cT4 (dans le cas où la tumeur était obstructive et empêchait l’EUS, elle était classée T3N+, si elle n’envahissait pas les organes adjacents au scanner, car les tumeurs obstructives représentaient une maladie localement avancée dans la grande majorité des cas dans les études précédentes). Dans ce cas, une nouvelle endoscopie UGI doit être réalisée avec 10 biopsies, des photos (si non faites lors de la première endoscopie GGI réalisée pour le diagnostic) et si possible (non obligatoire) un tatouage/encrage de la tumeur pour suivre la localisation de la tumeur.
5. Pas de carcinose péritonéale (coelioscopie facultative ; recommandée en cas de doute/suspect au scanner/imagerie).
6. Aucun traitement antérieur (chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie) pour un adénocarcinome gastrique ou OGJ localisé.
7. Le statut de la tumeur a été confirmé comme étant dMMR/MSI-H comme suit :
   – Le statut d’expression de la protéine MMR sera évalué par immunohistochimie (IHC) avec quatre anticorps (anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6, anti-hPMS2) selon les procédures locales. Le dMMR sera défini comme la perte de MLSH1 et PMS2, la perte de MSH2 et MSH6 ou la perte d’une seule protéine avec présence de MSI-H.
   L’analyse MSI sera effectuée par réaction en chaîne par polymérase [PCR] à l’aide d’un panel pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27 ; PROMEGA). MSI-H est défini comme une instabilité de deux ou plusieurs des cinq marqueurs étudiés. Aux fins de cette étude, les échantillons contenant 2 marqueurs instables seront également soumis à une analyse ROR par IHC. L’accord du Promoteur (GERCOR) sur un statut dMMR/MSI est obligatoire pour inclure le patient (le dossier du patient [un mail anonymisé] doit être envoyé au Promoteur). L’e-mail d’approbation/refus pour l’inclusion du patient sera envoyé par le sponsor dans les 24 heures suivant la réception de l’e-mail de l’enquêteur. En cas de divergence entre IHC et PCR, la décision finale concernant le statut dMMR/MSI sera prise par le GERCOR ou l’investigateur coordonnateur.
8. Statut hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L ; plaquettes ≥100 x 10⁹/L ; hémoglobine ≥9 g/dL.
9. Fonction rénale adéquate : taux de créatinine sérique ≤ 150 μM et clairance ≥ 50 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] ou Cockcroft et Gault).
10. Fonction hépatique adéquate : ≤ 1,5 x LSN de la bilirubine directe ≤ LSN pour les participants présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN (inclusion possible si syndrome de Gilbert connu), phosphatase alcaline < 5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) , et aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5 x LSN.
11. Le rapport international normalisé (INR), le temps de Quick (PT) et le temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf pour le patient sous traitement anticoagulant qui doit avoir un PT-INR-aPTT dans la plage thérapeutique est jugé approprié par l’investigateur.
12. Bilan radiologique de la tumeur lors du dépistage réalisé dans les 28 jours précédant l’inclusion selon RECIST version 1.1 par tomodensitométrie thoracique, abdominale et pelvienne, montrant l’absence de maladie métastatique ou non chirurgicale.
13. Une participante est éligible à participer si elle n’est pas enceinte ou si elle n’allaite pas, et que l’une des conditions suivantes s’applique :
    – Est une femme en âge de procréer tel que défini :
    1. • ≥ 45 ans et n’a pas eu de règles depuis > 1 an,
       • aménorrhéique depuis < 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et avoir une valeur d’hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la zone postménopausique lors de l’évaluation préalable à l’étude (dépistage),
       • post-hystérectomie, post-ovariectomie bilatérale ou post-ligature des trompes. Une hystérectomie ou une ovariectomie documentée doit être confirmée par le dossier médical de la procédure en cours ou confirmée par une échographie, un signal magnétique. imagerie par résonance (IRM) ou tomodensitométrie. La ligature des trompes doit être confirmée par le dossier médical de la procédure réelle, sinon le patient doit remplir les critères du critère d’inclusion.
       • Les informations doivent être capturées de manière appropriée dans les documents sources du site :
         – Test sanguin de grossesse négatif dans les 72 heures précédant la première dose de dostarlimab, ET
         – S’il s’agit d’une femme en âge de procréer (WOCBP), la patiente doit être disposée à utiliser une forme de contraception hautement efficace issue du dépistage tout au long du traitement à l’étude et 4 mois après la dernière dose de dostarlimab.
14. Les participants masculins sont éligibles pour participer s’ils acceptent ce qui suit pendant le traitement à l’étude et pendant 4 mois après la dernière dose de dostarlimab :
    – S’abstenir de donner du sperme,
    – Doit utiliser une contraception/barrière comme suit : Acceptez d’utiliser un préservatif masculin lors de rapports sexuels avec une WOCBP qui n’est pas actuellement enceinte.
    Accepter d’utiliser un préservatif masculin lors de toute activité permettant le passage de l’éjaculat à une autre personne.
15. Fournir des échantillons de tissus tumoraux primaires (traités sous forme de blocs fixés au formol, inclus en paraffine [FFPE] ou fraîchement congelés) acquis lors de l’endoscopie UGI accompagnés d’images (obligatoires), NB : L’accord du patient sera spécifiquement demandé pour les images endoscopiques dans la fiche patient note et consentement éclairé pour leur utilisation comme données cliniques pouvant être analysées et présentées dans des publications. Ces données seront utilisées de la même manière que les autres données personnelles. La confidentialité de ces données sera maintenue.
16. Volonté et capacité de se conformer aux visites programmées, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l’étude.
17. Inscription à un Système National de Santé (PUMa – Protection Universelle Maladie incluse).

1. Traitement antitumoral non planifié concomitant antérieur (par exemple, chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, immunothérapie).
2. Traitement avec tout médicament expérimental dans les 28 jours précédant l’entrée à l’étude.
3. Traitement anticoagulant ou trouble de l’hémostase contre-indiquant – biopsies lors de l’endoscopie.
4. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours (4 semaines) précédant la première dose du traitement à l’étude.
5. Autre maladie non maligne grave et incontrôlée (y compris une infection active) ou considérée comme présentant un risque médical faible en raison d’un trouble médical grave et incontrôlé, d’une maladie systémique non maligne ou d’une infection active nécessitant un traitement systémique. Des exemples spécifiques incluent, sans s’y limiter, la pneumopathie active non infectieuse ; arythmie ventriculaire incontrôlée ; infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours) ; trouble épileptique majeur incontrôlé ; compression instable de la moelle épinière; syndrome de la veine cave supérieure ; ou tout trouble psychiatrique ou toxicomanie qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l’étude.
6. Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure autre que la maladie étudiée, sauf indication contraire ci-dessous :
   1. Carcinome in situ du col de l’utérus correctement traité.
   2. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, iii/ cancer pour lequel la patiente était en rémission complète depuis ≥ 3 ans.
7. Métastases (maladie de stade M) quelle que soit la localisation.
8. Grossesse ou allaitement.
9. Virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
10. Virus de l’hépatite B actif (VHB, défini comme ayant un test positif pour l’antigène de surface de l’hépatite B [AgHBs]) ou virus de l’hépatite C (VHC) avant l’inclusion. Remarque : Patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme ayant un AgHBs négatif test et un test positif d’anticorps contre l’antigène principal de l’hépatite B) sont éligibles.
    Remarque : les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si le test PCR est négatif pour l’ARN du VHC.
11. Patient placé sous un régime de protection juridique (tutelle, curatelle, sauvegarde judiciaire) ou décision administrative ou incapable de donner son consentement.
12. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’étude pour maladie géographique, sociale ou psychiatrique.

Non éligibles à l’immunothérapie :

1. Tumeur du pylore. NB : les tumeurs du pylore seront exclues en raison du risque d’occlusion élevé en cas de pseudo progression et de chirurgie associée.
2. Tout antécédent de maladie auto-immune, y compris, sans toutefois s’y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Remarque : des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immune avec une dose stable d’hormone thyroïdiennes de remplacement peuvent être éligibles. Remarque : un diabète sucré de type 1 contrôlé avec un régime d’insuline stable peut être éligible.
3. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie), de pneumopathie d’origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c’est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou preuve de pneumopathie active à l’imagerie thoracique de dépistage.
4. Tout vaccin vivant atténué dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l’étude ou une telle administration est prévu pendant l’étude.
5. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, y compris des anticorps ou des médicaments ciblant CD137, CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 ou d’autres voies de point de contrôle.
6. Transplantation allogénique antérieure de moelle osseuse ou transplantation antérieure d’organe solide.
7. Un traitement par corticostéroïdes systémiques ou d’autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant la première dose de traitement adjuvant ou est nécessaire pour recevoir des médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg par jour d’équivalents prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
   • Remarque : Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone contre les nausées) peuvent être inscrits à l’étude après approbation du contact médical. Remarque : les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de stéroïdes de remplacement surrénaliens, y compris des doses > 10 mg de prednisone par jour, sont autorisées. Une brève cure de corticostéroïdes (moins de 3 semaines) à des fins prophylactiques (par exemple, allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réaction d’hypersensibilité de type retardée provoquée par un allergène de contact) est autorisée.

Lancement de l’étude : Décembre 2023
Fin estimée des inclusions : Septembre 2028
Nombre de patients à inclure : 59

Pr Thierry ANDRE – Hôpital Saint Antoine –  AP-HP

Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR)