PRODIGE 84 - PREMICES / GERCOR G-109

Le taux de réussite de la stratégie expérimentale à 6 mois ou après deux coloscopies successives (correspondant au timepoint à 6 mois de la stratégie expérimentale) après randomisation.

Taux de réussite de la stratégie à 24 mois.
Sécurité.
Survie globale à 6, 12 et 24 mois.
Survie sans événement à 6, 12 et 24 mois.

1.  Consentement éclairé (IC) signé et daté.
2. Âgé de ≥ 18 ans.
3. Un statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
4. Adénocarcinome du côlon ou du tiers rectal supérieur nouvellement diagnostiqué et confirmé histologiquement. NB : le matériel doit être disponible à partir de la biopsie réalisée lors de la coloscopie.
5. Evaluation radiologique de la tumeur lors du dépistage réalisée dans les 21 jours précédant l’inclusion selon RECIST v1.1 par thorax, abdomen et bassin (TAP-CT) montrant une maladie localisée résécable (cT0-4 cN0-2 cM0) et aucune métastase ou maladie non chirurgicale.
6. Statut tumoral dMMR et/ou MSI élevé (MSI-H) comme suit :
   1. Perte d’expression d’au moins 1 protéine MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) ou d’un couple dimère (MLH1 et PMS2 ou MSH2 et MSH6) en immunohistochimie (IHC ; utilisant les anticorps hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2).
   2. Et/ou ≥ 3 marqueurs instables par le pentaplex par réaction en chaîne par polymérase (PCR) (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27).
   3. Attention : En cas de deux marqueurs instables par PCR, il est nécessaire de présenter une confirmation du statut dMMR par IHC ou une comparaison du test PCR avec un tissu normal correspondant. En cas de perte d’expression d’une seule protéine MMR par IHC ou tout autre modèle IHC, il est nécessaire de confirmer le statut MSI par PCR pentaplex , l’accord du Promoteur (GERCOR) sur un statut dMMR/MSI est obligatoire pour inclure le patient (le dossier du patient [un mail anonymisé] doit être envoyé au Promoteur avant inclusion). Un e-mail d’approbation/refus pour l’inclusion du patient sera envoyé par le sponsor dans les 24 heures suivant la réception de l’e-mail de l’enquêteur. En cas de divergence entre IHC et PCR, la décision finale concernant le statut dMMR/MSI sera prise par le GERCOR ou l’investigateur coordonnateur.
7. Etat hématologique, fonction rénale et hépatique adéquats obtenus dans les 14 jours précédant la randomisation du traitement à l’étude :
   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L ; plaquettes ≥100 x 10⁹/L ; hémoglobine ≥ 9 g/Dl.
   2. Taux de créatinine sérique <150 µM ou clairance >50 ml/min (Modification du régime alimentaire en cas d’insuffisance rénale [MDRD] ou Cockcroft et Gault).
   3. Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN, phosphatase alcaline <5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN.
8. Le rapport international normalisé (INR), le temps de prothrombine (PT) et le temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sauf pour le patient sous traitement anticoagulant qui doit avoir un PT-INR-aPTT dans la plage thérapeutique est jugé approprié par l’investigateur.
9. Une participante est éligible à participer si elle n’est pas enceinte ou si elle n’allaite pas, et que l’une des conditions suivantes s’applique :
   1. Est une femme en âge de procréer tel que défini :
      1. ≥ 45 ans et n’a pas eu de règles depuis > 1 an,
      2. aménorrhée depuis < 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et a un taux élevé d’hormone folliculo-stimulante (FSH) valeur dans la plage postménopausique lors de l’évaluation préalable à l’étude (dépistage),
      3. post-hystérectomie, post-ovariectomie bilatérale ou post-ligature des trompes, une hystérectomie ou une ovariectomie documentée doit être confirmée par le dossier médical de la procédure réelle ou confirmée par une échographie, IRM ou tomodensitométrie.
   2. Test sanguin de grossesse négatif dans les 72 heures précédant la première dose de pembrolizumab,
   3. ET s’il s’agit d’une femme en âge de procréer (WOCBP), la patiente doit être disposée à utiliser une forme de contraception très efficace (Annexe 24.9) issue du dépistage tout au long du traitement à l’étude et 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab,
10. Le patient de sexe masculin est éligible pour participer s’il accepte ce qui suit pendant le traitement à l’étude et pendant 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab :
    1. S’abstenir de donner du sperme.
    2. Doit utiliser une contraception/barrière comme suit :
       • Acceptez d’utiliser un préservatif masculin lors de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer (WOCBP) qui n’est pas actuellement enceinte.
       • Accepter d’utiliser un préservatif masculin lors de toute activité permettant le passage de l’éjaculat à une autre personne.
11. Echantillons de tissus tumoraux primaires (échantillon d’archives ou biopsie fraîche) acquis lors de la coloscopie accompagnés de la disponibilité des images (obligatoire), NB : L’accord du patient sera spécifiquement demandé pour les images endoscopiques dans la notice d’information patient et dans l’IC pour leur utilisation comme données cliniques pouvant être analysés et présentés dans des publications. Ces données seront utilisées de la même manière que les autres données personnelles. La confidentialité de ces données sera maintenue.
12. Patient disposé et capable de se conformer aux visites programmées, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l’étude.
13. Inscription au Système National de Santé (PUMa – Protection Universelle Maladie incluse).

1. Tumeur difficilement résécable.
2. Adénocarcinome colorectal bifocal.
3. Cancer rectal moyen ou bas localement avancé (<10 cm de la marge anale en IRM, lame sagittale) de stade cT3/T4 et/ou N+ et/ou avec marge circonférentielle prédictive >2 mm en IRM de prétraitement, NB : pour les cancers rectaux, la marge de la tumeur par rapport à la marge anale doit être indiquée sur le rapport d’endoscopie.
4. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude.
5. Trouble hémostatique préexistant ou condition médicale nécessitant une anticoagulation chronique qui ne peut être interrompue aux fins d’une résection tumorale spécifiée à l’étude ou de biopsies endoscopiques.
6. Métastases (maladie de stade IV).
7. Traitement préalable avec un anticorps anti-PD(L)1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de point de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur avec des -des vaccins antitumoraux ou autres agents antitumoraux immunostimulants.
8. Antécédents de tumeur maligne active au cours des 3 années précédentes, à l’exception de : i/ cancers localement curables qui ont été apparemment guéris (par exemple, cancer épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein) ; ii/ Non-CCR lié au syndrome de Lynch en rémission complète depuis > 1 an.
9. Le patient est séropositif au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) avec un nombre de cellules CD4+ <600 cellules/ml ou une charge virale détectable.
10. Le patient est porteur du virus de l’hépatite B actif (VHB, défini comme ayant un test positif pour l’antigène de surface de l’hépatite B [AgHBs]) ou du virus de l’hépatite C (VHC) avant l’inclusion. NB : Patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme ayant un test AgHBs négatif et test positif d’anticorps contre l’antigène principal de l’hépatite B) sont éligibles. NB : Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si le test PCR est négatif pour l’ARN du VHC.
11. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’étude pour maladie géographique, sociale ou psychiatrique.
12. Patient placé sous un régime de protection juridique (tutelle, curatelle, sauvegarde judiciaire) ou décision administrative ou incapable de donner son consentement.
13. Tout antécédent de maladie auto-immune, y compris, sans toutefois s’y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques. , vascularite ou glomérulonéphrite, NB : des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immune avec une dose stable d’hormone thyroïdienne de remplacement peuvent être éligibles. NB : un diabète sucré de type 1 contrôlé avec un régime d’insuline stable peut être éligible.
14. Pneumopathie antérieure (non infectieuse) nécessitant une corticothérapie systémique ou pneumopathie actuelle.
15. Tout vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l’étude ou une telle administration est prévu pendant l’étude.
16. Transplantation allogénique antérieure de moelle osseuse ou transplantation antérieure d’organe solide.
17. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d’autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 14 jours (2 semaines) précédant la première dose du traitement d’essai. ou doit recevoir des médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg par jour d’équivalents prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
18. Traitement anticancéreux en cours pour un autre cancer (à discuter avec le coordinateur en cas d’hormonothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer de la prostate et du sein),
19. Hypersensibilité connue à l’un des excipients du pembrolizumab. NB : L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate-80 (E433).

Lancement de l’étude : Décembre 2024
Fin estimée des inclusions : Octobre 2027
Nombre de patients à inclure : 64

Dr Romain COHEN – AP-HP Hôpital Saint Antoine

Multidisciplinary Oncology Cooperative Group (GERCOR)