GFPC 07-2023 OPTALK

L’objectif de cette étude est d’améliorer l’efficacité du traitement de première ligne par brigatinib chez les patients avec un CBNPC ALK positif oligométastatique au moment du diagnostic (oligométastases de novo) ou devenant oligométastatique (oligométastases induites) par un traitement ablatif local (LAT) réalisé à la meilleure réponse au traitement par brigatinib, L’efficacité sera évaluée par le taux de survie sans progression à 24 mois.

Survie globale.
Survie sans progression.
Sécurité et tolérance.
Durée du traitement.

L’étude s’adresse aux patients atteints d’un CBNPC avancé, présentant un réarrangement de ALK et traités par brigatinib en première ligne.
Si l’évaluation de la maladie effectuée entre 3 et 9 mois après l’initiation du brigatinib montre :
• Une réponse ou une stabilité tumorale (selon RECIST 1.1).
• Une maladie qui répond à la définition d’une maladie oligométastatique : Cinq lésions métastatiques ou moins et un maximum de deux lésions par organe.
• Toutes les lésions cibles sont accessibles à une thérapie ablative locale (confirmée par un panel d’experts avant l’inclusion) :
o Chirurgie
o Radiochirurgie stéréotaxique (SRS)
o Pour les métastases hépatiques, surrénaliennes ou autres, l’ablation thermique percutanée sera acceptée.
Les patients éligibles bénéficieront d’un traitement ablatif local tout en continuant à prendre du brigatinib.

1. Patient âgé de 18 ans ou plus.
2. CBNPC de stade III non éligible à la radiochimiothérapie ou de stade IV, confirmé histologiquement ou cytologiquement.
3. Réarrangement ALK documenté par une technique validée (IHC, FISH ou RNAseq, dans un tissu ou une biopsie liquide).
4. Maladie stable ou en réponse après le début du traitement par brigatinib (au moins 3 à 9 mois), selon les critères RECIST 1.1.
5. Au moins un site résiduel pour un traitement ablatif local (LAT) : c’est-à-dire que le patient ne doit pas être en réponse complète.
6. Maladie oligométastatique (cinq lésions métastatiques ou moins et un maximum de deux lésions par organe) de novo ou induite.
7. Eligible pour un traitement ablatif local (seul ou combiné) :
   1. Chirurgie.
   2. Radiochirurgie stéréotaxique (SRS) (18 à 20 Gy en une seule fraction) ou radiothérapie (SBRT) (27 à 54 Gy en 3 fractions ou 45 à 50 Gy en 5 fractions).
   3. Radiofréquence ou cryothérapie (correspondant à une thermoablation).
8. Performance Status (PS) de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
9. Espérance de vie > 12 semaines selon l’évaluation de l’investigateur.
10. Les métastases cérébrales à l’inclusion sont autorisées si elles sont asymptomatiques.
11. Aucun antécédent de tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l’exception des carcinomes traités de manière adéquate (carcinome cervical in situ, carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde de la peau) et du cancer de la prostate localisé de bas grade (Gleason <6).
12. Fonctionnement adéquat des organes, tel que démontré par les résultats de laboratoire à l’inclusion:
    1. Fonction hépatique normale : bilirubine ≤1,5 x LSN, alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤2,5 x LSN ou ≤5 x LSN en cas de métastases hépatiques.
    2. Fonction rénale : clairance de la créatinine calculée (ClCr, selon la formule locale) >45 ml/mn.
    3. Fonction hématologique normale : nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 x 10⁹/L et/ou plaquettes ≥100 x 10⁹/L, hémoglobine ≥8 g/dL.
    4. Fonction de coagulation normale : Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine ≤1,5 x LSN et temps de céphaline activé (aPTT) ou temps de céphaline partiel (PTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant.
13. Pour les patients en âge de procréer : Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception non hormonale efficace pendant le traitement par le brigatinib et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de brigatinib.
14. Consentement éclairé signé pour participer à l’étude.
15. Affiliation à un régime de la sécurité sociale française.

1. CBNPC sans réarrangement ALK connu.
2. Tumeur neuroendocrine (même en cas de tumeurs mixtes).
3. Syndrome cave supérieur non contrôlé et non traité.
4. Métastases cérébrales symptomatiques instables malgré l’administration de corticostéroïdes.
5. Lésions leptoméningées, péricardiques, pleurales et mésentériques, dissémination lymphangitique (toute lésion tumorale ne pouvant faire l’objet d’un traitement local définitif). L’extension lymphangitique péri-tumorale autour d’une tumeur, mais limitée à un lobe, peut être traitée par chirurgie.
6. Affections concomitantes graves au cours des 6 derniers mois (angine de poitrine sévère ou instable, pontage coronarien ou périphérique de <6 mois, insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4, accident vasculaire cérébral ischémique, neuropathie périphérique de grade ≥2, troubles psychiatriques ou neurologiques susceptibles d’interférer avec la compréhension de l’étude par le patient ou avec son consentement éclairé).
7. Maladies systémiques graves ou non contrôlées jugées incompatibles avec le protocole.
8. Infections sévères dans les 4 semaines précédant l’inclusion, y compris, mais sans s’y limiter, hospitalisation pour complications d’une infection, bactériémie ou pneumonie sévère.
9. Facteurs psychologiques, familiaux, sociaux ou géographiques susceptibles d’interférer avec le suivi du patient tel que défini par le protocole.
10. Toute personne protégée (personne morale sous protection juridique [curatelle, tutelle], personne privée de liberté, femme enceinte, femme allaitante et mineur).
11. Participation à d’autres études concomitantes, à moins qu’il ne s’agisse d’études observationnelles, et patient ayant reçu un traitement expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
12. Allergies connues ou réactions indésirables aux médicaments de l’étude.
13. Fonction pulmonaire incompatible avec la chirurgie ou la radiothérapie..

Lancement de l’étude : Octobre 2024
Fin estimée des inclusions : Octobre 2027
Nombre de patients à inclure : 45

Pr Jean-Bernard AULIAC  – Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil

Groupe Français de Pneumo-Cancérologie (GFPC)