GFPC 01-2022 - FIRST-NEC

L’objectif principal est de déterminer l’efficacité (taux sans progression à 12 mois) du durvalumab associé à l’étoposide et au platine (cisplatine ou carboplatine) pour le traitement de première intention des patients atteints de LCNEC avancée confirmée par un examen centralisé d’experts-pathologistes.

Taux de contrôle de la maladie sur 12 semaines.
Survie sans progression (PFS).
Survie globale.

1. Âge ≥ 18 ans au moment de l’entrée aux études.
2. Diagnostic histologique documenté localement du carcinome neuroendocrinien à grandes cellules du poumon (classification OMS 2021 des tumeurs pulmonaires).
3. Le patient doit disposer de suffisamment de matériel pour obtenir une confirmation histologique centrale et des analyses exploratoires (1 bloc FFPE représentatif ou au moins 10 lames non colorées).
4. Contexte de la maladie : localement avancé (stade III) non éligible à un traitement loco-régional ou métastatique (stade IV) en première intention (8ème classification TNM).
   • Nota Bene : les patients présentant une récidive de LCNEC locale ou localement avancée sont éligibles à l’essai à condition que la récidive survienne au-delà de 3 mois après la dernière administration de chimiothérapie.
   • Pour les patients en rechute, le matériel tumoral collecté au moment du diagnostic peut être utilisé pour l’essai FIRST-NEC si une rechute survient dans les deux ans suivant la prise en charge initiale et si le matériel tumoral histologique initial est disponible.
5. Maladie mesurable selon le RECIST 1.1.
6. Statut de performance (PS) de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0 ou 1.
7. Poids corporel > 30 kg.
8. Doit avoir une espérance de vie d’au moins 12 semaines.
9. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :
   1. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (avec ou sans transfusion)
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   3. Numération plaquettaire ≥100 × 10⁹/L
   4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou ≤ 3,0 x LSN en cas de métastases hépatiques. Remarque : cela ne s’appliquera pas aux patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente, majoritairement non conjuguée en l’absence d’hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu’en consultation avec leur médecin.
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
   6. Pour les patients recevant un traitement par cisplatine : clairance de la créatinine mesurée (ClCr) ≥60 mL/min ou ClCr de la créatinine calculée ≥60 mL/min par l’équation CKD-EPI ou par prélèvement d’urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine (ClCr). Nota Bene : si la clairance de la créatinine est <60 ml/min, les patients doivent être traités par carboplatine plutôt que par cisplatine.
10. Preuve de statut postménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes préménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l’âge suivantes s’appliquent :
    1. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l’arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux d’hormone lutéinisante et d’hormone folliculo-stimulante se situaient dans la fourchette postménopausique de l’établissement ou ont subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    2. Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l’arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, si elles avaient une ménopause radio-induite avec leurs dernières règles il y a plus d’un an, si elles avaient une ménopause induite par la chimiothérapie avec leurs dernières règles. Il y a plus d’un an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
11. Patient (homme ou femme) utilisant une contraception hautement efficace telle que définie pendant la période de traitement et au moins jusqu’à 6 mois après la dernière administration de chimiothérapie ou 90 jours après la dernière administration de durvalumab, selon la période la plus longue. Avant de délivrer les médicaments à l’étude, l’investigateur doit confirmer et documenter l’utilisation par le patient (et son partenaire) de méthodes contraceptives hautement efficaces, les dates des tests de grossesse négatifs et confirmer la compréhension du patient du potentiel tératogène des médicaments à l’étude.
12. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l’étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
13. Affiliation à un système de sécurité sociale.
14. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit obtenu du patient avant d’effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

1. Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s’il s’agit d’une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d’une étude interventionnelle (période de lavage de 28 jours).
2. Patient préalablement traité pour une LCNEC en situation métastatique.
3. Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab.
4. Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental, traitement biologique ou hormonal pour le traitement du cancer. L’utilisation concomitante d’un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer (par exemple, un traitement hormonal substitutif) est acceptable.
5. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l’investigateur) dans les 21 jours précédant la première dose des médicaments à l’étude. Remarque : La chirurgie locale ou la radiothérapie de lésions isolées à des fins palliatives sont acceptables.
6. Antécédents de transplantation d’organe allogénique.
7. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l’intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l’exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite], maladie de Basedow , polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :
   • Patients atteints de vitiligo ou d’alopécie.
   • Patients souffrant d’hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.
   • Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique.
   • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du médecin de l’étude.
   • Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire.
8. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s’y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque instable, une maladie pulmonaire interstitielle, une neuropathie périphérique > grade II, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l’étude, augmenteraient considérablement le risque de survenir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit.
9. Antécédents d’une autre tumeur maligne primitive sauf :
   • Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d’IP et avec un faible risque potentiel de récidive.
   • Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie.
   • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie, ou cancer de la prostate Gleason ≤6.
10. Métastases du système nerveux central, sauf asymptomatiques (y compris les patients traités par anticonvulsivants) ou préalablement traités (chirurgie ou radiothérapie associée à des corticostéroïdes ≤ 10 mg par jour) et stables au moment de la randomisation pendant au moins 15 jours.
11. Méningite carcinomateuse.
12. Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms.
13. Antécédents d’immunodéficience primaire active.
14. Infection active par l’hépatite, anticorps positif contre le virus de l’hépatite C (VHC), antigène de surface du virus de l’hépatite B (VHB) (AgHBs) ou anticorps central du VHB (anti-HBc), lors du dépistage. Les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d’anti-HBc et l’absence d’AgHBs) sont éligibles. Les participants positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l’ARN du VHC.
15. Connu pour avoir été testé positif au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2 positifs) ou à une infection tuberculeuse active.
16. Utilisation actuelle ou antérieure d’un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :
    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas « 10 mg/jour » de prednisone ou son équivalent.
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d’hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
17. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d’IP. Remarque : les patients, s’ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu’ils reçoivent du durvalumab et jusqu’à 30 jours après la dernière dose de durvalumab.
18. Allergie ou hypersensibilité connue à l’un des médicaments à l’étude ou à l’un des excipients du médicament à l’étude.
19. Femme enceinte ou allaitante.

Lancement de l’étude : Juin 2024
Fin estimée des inclusions : Septembre 2028
Nombre de patients à inclure : 80

Dr Julien GAUTIER

Centre Léon Bérard – CLCC Lyon

Centre Léon Bérard – CLCC Lyon