ReaLuP

Evaluer l’efficacité d’un retraitement par [177Lu]Lu-PSMA-617 sur la survie sans progression radiologique à 24 semaines (rPFS) chez des patients atteints de mCRPC, qui ont déjà reçu un ARSI et une première séquence de [177Lu]Lu-PSMA, qui n’ont pas progressé au cours de ce premier traitement, et qui ont progressé au moins 120 jours après la fin de la première séquence de LuPSMA.

Efficacité :

Evaluer l’efficacité d’un retraitement par [177Lu]Lu-PSMA-617 par rapport aux critères suivants :

1. Survie sans progression radiologique (rPFS, r Progression Free Survival) selon les critères RECIST v1.1 ou PCGW3 (Prostate Cancer Working Group 3).

2. Survie globale évaluée à court terme (jusqu’à la fin du suivi actif) et à long terme (jusqu’à la fin de l’étude, c’est-à-dire deux ans après la fin du dernier suivi actif).

3. Réponse RECIST mesurée selon les critères RECIST v1.1 sur les critères suivants : – taux de réponse objective (ORR, Objective Response Ratio) – durée de la réponse (DOR, pour Duration of Response) – taux de contrôle de la maladie (DCR, Disease Control Rate).

4. Survie sans progression radiologique, clinique, biologique.

5. Réponse biologique mesurée par les taux de PSA 6. Délai de progression du PSA.

Sécurité : Evaluer la sécurité et la tolérance du retraitement par [177Lu]Lu-PSMA-617.

Qualité de vie :

Estimer la qualité de vie des patients traités par [177Lu]Lu-PSMA-617, à travers l’évaluation de la douleur, le suivi des évènements squelettiques symptomatiques, et les réponses aux questionnaires de qualité de vie.

Le [177Lu]Lu-PSMA-617 est administré toutes les 6 semaines pour un maximum de 6 cycles.

A la fin du cycle 4 et avant le jour 1 du cycle 5 (W24), l’investigateur doit déterminer si :

– le patient présente des signes de réponse (radiologique, PSA, bénéfice clinique) et

– présente des signes de maladie résiduelle au scanner avec contraste/IRM ou à la scintigraphie osseuse réalisés à la semaine 24 et

– a montré une bonne tolérance au traitement par [177Lu]Lu-PSMA-617.

Si le patient répond à tous les critères ci-dessus et accepte de poursuivre le traitement par [177Lu]Lu-PSMA-617, le traitement peut être administré pour deux cycles supplémentaires. Le nombre de cycles de traitement par [177Lu]Lu-PSMA617 maximum autorisés est de 6.

Si le patient ne répond pas à l’un des critères cités ci-dessus ou ne souhaite pas poursuivre le traitement, aucune dose supplémentaire de [177Lu]Lu-PSMA-617 ne sera administrée après le cycle 4.

1. Homme âgé de ≥ 18 ans.
2. ECOG ≤ 2 dans les 7 jours avant le début du traitement.
3. Adénocarcinome de la prostate prouvé histologiquement Les patients avec un adénocarcinome à petites cellules sont incluables.
4. Maladie métastatique prouvée, avec au moins une lésion identifiable à la scintigraphie osseuse, ou au scanner TAP ou à l’IRM. Les patients n’ayant pas de métastases osseuses doivent présenter des lésions mesurables dans des ganglions lymphatiques extra-pelviens ou dans les tissus mous selon les critères RECIST 1.1.
5. Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, en progression malgré un traitement de déprivation androgénique en cours, avec un niveau de testostérone < 50ng/dl (1.7nM) dans les 3 mois avant la signature du consentement éclairé. La progression est définie par :
   1. Progression du PSA mesuré localement, définie par au moins 2 augmentation consécutives du PSA dans un intervalle ≥ 1 semaine entre 2 mesures avec un PSA au screening ≥1 ng/mL.
   2. Progression radiologique dans l’os, selon les critères PCWG3 et définie comme l’apparition d’au moins 2 nouvelles lésions osseuses visibles à la scintigraphie osseuse, avec ou sans progression du PSA.
   3. Progression radiographique dans les ganglions lymphatiques extra-pelviens ou dans les lésions métastatiques extra-osseuses mesurables selon les critères RECIST 1.1.
6. Lésions métastatiques [68Ga]-PSMA positives, et absence de lésions négatives au PSMA. La présence de lésions positives au PSMA est définie comme une captation de [68Ga]-PSMA-11 supérieure à celle du parenchyme hépatique et ceci dans une ou plusieurs lésions de toute taille et quel que soit l’organe atteint. La présence de lésions PSMA négatives est définie comme une captation de [68Ga]-PSMA-11 égale ou inférieure à celle du parenchyme hépatique dans tout ganglion lymphatique d’au moins 2.5 cm de petit axe, dans toute lésion métastatique d’au moins 1 cm de petit axe d’un organe solide, ou dans toute lésion osseuse métastatique d’au moins 1 cm de petit axe. Les patients présentant au moins une lésion métastatique [68Ga]-PSMA-11 négative répondant à ces critères ne sont pas éligibles.
7. Les patients doivent avoir été prétraités par au moins 4 cycles consécutifs de [177Lu]Lu-PSMA sans évidence de progression (radiologique, clinique ou progression du PSA) pendant toute la durée cette première séquence de [177Lu]Lu-PSMA.
8. Les patients doivent avoir été traités par au moins une HormonoThérapie de Nouvelle Génération- (HTNG dont enzalutamide, apalutamide, abiraterone ou darolutamide), débuté au stade de mCSPC, ou nmCRPC, ou mCRPC. Un traitement par HTNG peut être administré de manière concomitante au retraitement par [177Lu]Lu-PSMA-617 dans les cas où le patient n’ait pas déjà reçu la même HTNG dans le passé, et que ce nouveau traitement par HTNG soit initié au moins 15 jours et moins que 2 mois avant la première administration de [177Lu]Lu-PSMA-617. Dans ce cas, le traitement par HTNG n’est pas considéré comme traitement antérieur.
9. Le patient doit avoir été prétraité par au moins une ligne de chimiothérapie à base de taxanes (docetaxel ou cabazitaxel) Le nombre antérieur de lignes de chimiothérapie à base de taxane n’est pas limité ; les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie à base de taxane avant et après la première séquence de [177Lu]Lu-PSMA.
10. Le patient doit avoir progressé au moins 120 jours après la dernière injection de la première séquence de [177Lu]Lu-PSMA. Le patients en progression radiologique ou clinique pendant les premiers 120 jours après le dernier cycle de cette première séquence de traitement par [177Lu]LuPSMA ne sont pas éligibles. La progression du PSA est définie par une augmentation ≥ 25 % du PSA et une augmentation absolue de 2 ng/mL ou plus par rapport au NADIR et confirmée par une deuxième valeur consécutive mesurée 3 semaines après ou plus tard Les patients traités par chimiothérapie, ARSI ou inhibiteurs de PARP entre la première séquence de [177Lu]Lu-PSMA et le screening sont éligibles.
11. Le patient doit s’abstenir de tout rapport hétérosexuel ou accepter d’utiliser un moyen de contraception, sauf en cas d’azoospermie confirmée (vasectomie ou cause médicale secondaire), jusqu’à 98 jours (14 semaines) après la fin du traitement.
12. Paramètres biologiques adéquats pour participer à l’étude:
    1. Hématologiques : numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L, numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹/L et hémoglobine≥ 10 g/dL
    2. Hépatiques : bilirubine totale ≤ 2 x LSN (≤ 3 x LSN sauf les patients avec un syndrome de Gilbert) ; ASAT et/ou ALAT ≤ 3 x LSN
    3. Rénaux : Clearance ≥ 40 ml/min
13. Patient ayant donné son consentement éclairé à la participation à l’étude, avant la réalisation de toute procédure liée à l’étude.
14. Patient capable de respecter le protocole, y compris les visites et examens de suivi.
15. Patient affilié à un régime de sécurité sociale Française, ou équivalent.

1. Antécédent d’évènements indésirables graves ou de grade 3/4 selon CTCAE pendant la première séquence de [177Lu]Lu-PSMA.
2. Patient ayant reçu plus d’une ligne de traitement par [177Lu]Lu-PSMA.
3. Intervalle de moins de 120 jours entre la dernière dose administrée lors du traitement initial par [177Lu]Lu-PSMA et la progression radiologique (selon les critères PCWG3) ou clinique de la maladie. Les patients ayant débuté une nouvelle ligne de traitement dans les 120 jours suivant la première séquence de [177Lu]Lu-PSMA ne sont pas éligibles.
4. Traitement antérieur par dichlorure de radium-223 ou toute autre radionucléide (dont le strontium-153, samarium-153, actinium-225PSMA…).
5. Transfusion de globules rouges dans les 30 jours avant la première administration de retraitement par [177Lu]Lu-PSMA-617.
6. Présence de métastases cérébrales à l’inclusion dans ReaLuP.
7. Hypersensibilité aux substances actives utilisées dans l’étude (Lutetium [177Lu] vipivotide tetraxetan, ou Gallium[68Ga] gozetotide, ou tout autre excipient).
8. Traitement antérieur par radiothérapie externe hémicorporelle.
9. Compression de la moelle épinière nouvellement diagnostiquée ou connue, découverte par examen clinique ou IRM, qui n’a pas encore été pas traitée.
10. Autre cancer traités dans les derniers 3 ans (excepté pour les cancers de la peau autre qu’un mélanome ou les cancers de la vessie non infiltrant la musculeuse de bas grade).
11. Pathologies chroniques associées à une croissance osseuse non-tumorale anormale (i.e. maladie de Paget de l’os).
12. Participation concomitante à tout autre essai clinique susceptible d’interférer avec la présente étude, selon le jugement de l’investigateur.
13. Maladies concomitantes graves (selon le jugement de l’investigateur) y compris, mais sans s’y limiter, une infection non contrôlée, une hépatite B ou C active connue, ou d’autres comorbidités significatives qui, de l’avis de l’investigateur, entraveraient la participation à l’étude.
14. Maladie cardiaque active cliniquement significativement.
15. Antécédents de maladie somatique ou psychiatrique susceptible d’interférer avec les objectifs et évaluations de l’étude 16. Patient sous tutelle ou curatelle.

Lancement de l’étude : Avril 2025
Fin estimée des inclusions : Avril 2027
Nombre de patients à inclure : 58

Pr Denis MAILLET – Hospices Civils de Lyon

Hospices Civils de Lyon