TUC-TOC

Taux de réponse objective.

Expérimental : Association tucatinib – étoposide oral – trastuzumab

Administration d’une dose d’étoposide définie par jour par voie orale + trastuzumab à la dose de 600 mg en sous cutanée dose fixe ou à la dose 6 mg/kg par voie intra-veineuse, toutes les 3 semaines + tucatinib à la dose de 300 mg par voie orale deux fois par jour. BID.

1. Première progression de la maladie sous tucatinib-capécitabine-trastuzumab. OU Contre-indication médicale pour initier ou continuer la capécitabine en association avec tucatinib-trastuzumab (décision de l’investigateur basée sur l’historique médical du patient, la déficience en DPD et/ou la toxicité de grade 2 ou plus de la capécitabine).
2. Âge > 18 ans.
3. Carcinome mammaire HER2+ confirmé histologiquement (guidelines ASCO/CAP) avec tissu tumoral archivé disponible.
4. Espérance de vie d’au moins 3 mois.
5. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
6. Les participants doivent être capables d’avaler des capsules.
7. Les participants doivent être capables et disposés à être disponibles pour la durée de l’étude et être disposés à suivre les procédures de l’étude.
8. Maladie mesurable, évaluée par RECIST version 1,.
9. Les patients avec des métastases cérébrales sont éligibles :
   1. Sauf si un traitement urgent est requis
   2. Si le délai depuis la WBRT (radiothérapie cérébrale totale) est ≥ 21 jours avant la première dose de traitement, le délai depuis la SRS (chirurgie stéréotaxique) est ≥ 7 jours avant la première dose de traitement, ou le délai depuis la résection chirurgicale est ≥ 28 jours
10. Les dossiers pertinents de tout traitement du SNC doivent être disponibles pour permettre la classification des lésions cibles et non cibles.
11. Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % (dans les 4 semaines avant l’inclusion).
12. Fonction organique adéquate (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement) comme en témoigne :
    1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 X 10⁹/L
    2. Hémoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 X 10⁹/L
       1. Bilirubine ≤ 1,5 X LSN, sauf pour les patients avec un historique documenté de la maladie de Gilbert (≤ 2 X LSN)
       2. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 X LSN (pour les patients avec des métastases hépatiques ≤ 5 X LSN)
       3. Phosphatase alcaline (PA) ≤ 3 X LSN (pour les patients avec des métastases hépatiques, ≤ 5 X LSN)
       4. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault)
13. Si le patient est une femme : Femmes en âge de procréer (FEAP) : test de grossesse sérique négatif. La patiente doit être disposée à utiliser des méthodes contraceptives efficaces. Les patientes doivent être ménopausées, stériles chirurgicalement, ou disposées à utiliser une méthode de contraception physique en plus d’un dispositif intra-utérin ou d’une contraception hormonale jusqu’à au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude.
14. Si le patient est un homme : Les patients masculins doivent accepter d’utiliser une méthode contraceptive acceptable (par exemple, un préservatif) pendant l’étude et pendant 3 mois après la fin du traitement expérimental.
15. Les patients doivent être couverts par un plan d’assurance maladie.
16. Capables de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut la conformité aux exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (FCE) et dans ce protocole.

1. Ont été précédemment traités avec :
   1. Lapatinib dans les 12 mois suivant le début du traitement de l’étude (sauf dans les cas où le lapatinib a été administré pendant ≤ 21 jours et a été arrêté pour des raisons autres que la progression de la maladie ou une toxicité sévère)
   2. Neratinib, afatinib, ou un autre TKI HER2/EGFR ou HER2 expérimental à tout moment antérieurement (sauf pour les patients déjà sous tucatinib qui continuent sans interruption).
2. Les patients prétraités avec du tucatinib et ayant reçu une dose réduite de tucatinib (< 300 mg deux fois par jour) ne sont pas éligibles pour la phase de rodage en matière de sécurité.
3. Ont utilisé un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 demi-vies de l’inhibiteur, ou ont utilisé un inducteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 jours précédant la première dose du traitement de l’étude.
4. Patients incapables pour une raison quelconque de subir une IRM cérébrale.
5. Métastases leptomeningées ou métastases cérébrales nécessitant un traitement symptomatique immédiat ou une corticothérapie à haute dose (≥ 2 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent).
6. Ont des crises généralisées ou partielles complexes mal contrôlées (> 1/semaine), ou manifestent une progression neurologique due à des métastases cérébrales malgré une thérapie dirigée contre le SNC.
7. Toute toxicité liée aux traitements anticancéreux antérieurs qui n’a pas été résolue à ≤ Grade 1 au moment du début du traitement, à l’exception des éléments suivants :
   1. Alopécie et neuropathie (doivent avoir été résolues à ≤ Grade 2)
   2. Insuffisance cardiaque congestive (doit avoir été ≤ Grade 1 en termes de gravité au moment de l’apparition et doit avoir été complètement résolue)
   3. Anémie (doit avoir été résolue à ≤ Grade 2)
8. Patients ayant reçu une dernière dose de chimiothérapie intraveineuse dans les 21 jours, une dernière dose de chimiothérapie cytotoxique orale, de radiothérapie, de thérapie biologique ou de thérapie expérimentale dans les 14 jours précédant le début du traitement. Cela ne s’applique pas aux patients déjà sous tucatinib qui continuent sans interruption.
9. Patients ayant subi une chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l’inclusion.
10. Présentent des preuves dans les 2 ans précédant le début du traitement de l’étude d’un autre cancer nécessitant un traitement systémique. Cela ne s’applique pas aux patients déjà sous tucatinib qui continuent sans interruption.
11. Utilisation concomitante d’autres agents pour le traitement du cancer ou de tout agent expérimental.
12. Femmes enceintes, allaitantes ou planifiant une grossesse.
13. Ont un trouble systémique concomitant grave (par exemple, infection active ou trouble gastro-intestinal causant des symptômes cliniquement significatifs tels que nausées, vomissements, diarrhée, ou suppression immunitaire profonde) qui, de l’avis de l’investigateur, compromettrait la capacité du patient à adhérer au protocole, y compris mais sans s’y limiter :
    1. Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
    2. Infection active par le virus de l’hépatite B ou C (dépistage requis) ou autre maladie hépatique chronique connue
    3. Insuffisance rénale sévère, maladie pulmonaire interstitielle (ILD), dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, maladie hépatique diagnostiquée avec cirrhose Child-Pugh A ou plus, ou antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l’estomac ou l’intestin grêle, ou une condition chronique préexistante entraînant une diarrhée cliniquement significative.
14. Ont une maladie cardiopulmonaire cliniquement significative telle que :
    1. Arythmie ventriculaire nécessitant un traitement,
    2. Hypertension incontrôlée (définie comme une pression artérielle systolique persistante > 150 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous traitement antihypertenseur), ou
    3. Tout antécédent d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique (CHF)
    4. Dyspnée sévère au repos (CTCAE Grade 3 ou supérieur) due à des complications d’une malignité avancée
    5. Hypoxie nécessitant une oxygénothérapie sauf si l’oxygénothérapie est nécessaire uniquement pour l’apnée obstructive du sommeil
    6. Présence d’un allongement du QTc de Grade ≥ 2 sur l’ECG de dépistage
15. Conditions potentiellement responsables d’un allongement du QT induit par un médicament ou de torsades de pointes :
    1. Syndrome du QT long congénital ou acquis
    2. Antécédents familiaux de mort subite
    3. Antécédents d’allongement du QT induit par un médicament
    4. Utilisation actuelle de médicaments connus et acceptés comme étant associés à un risque d’allongement du QT
16. Antécédents connus d’infarctus du myocarde ou d’angine instable dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l’étude.
17. Nécessitent une thérapie avec de la warfarine ou d’autres dérivés de la coumarine (les anticoagulants non coumariniques sont autorisés).
18. Incapacité à avaler des comprimés ou maladie gastro-intestinale significative qui empêcherait l’absorption orale adéquate des médicaments.
19. Patients ayant un état mental altéré ou un trouble psychiatrique qui, de l’avis de l’investigateur, empêcherait un consentement éclairé valide du patient.
20. Personne privée de liberté ou placée sous un régime de protection légale avec représentation de la personne.
21. Incapacité à se conformer à la surveillance médicale de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.

Lancement de l’étude : Mai 2024
Fin estimée des inclusions : Décembre 2026
Nombre de patients à inclure : 66

Dr François-Clément BIDARD

Institut Curie

INSTITUT CURIE