PAXIPEM

Efficacité d’axitinib + pembrolizumab versus axitinib chez les patients atteints d’un carcinome rénal papillaire de type 2 localement avancé ou métastatique en traitement de première ligne.

Bras A – Experimental : axitinib + pembrolizumab.
Bras B – Contrôle : axitinib alone.

1. Age ≥18 ans lors de la signature du consentement.
2. Carcinome rénal papillaire de type 2 (ou mixte) métastatique ou localement avancé (inopérable), confirmé histologiquement par relecture centralisée : bloc FFPE (ou toutes les lames histologiques HES ou ICH) et compte-rendu histologique initial doivent être envoyés pour relecture centralisée avant confirmation de l’inclusion.
3. Absence de traitement systémique antérieur du cancer du rein (chimiothérapie, immunothérapie, traitements anti-angiogéniques, ou agents en cours d’investigation), ainsi qu’en traitement adjuvant.
4. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
5. Performance status ECOG ≤ 1 évalué dans les 7 jours précédant la date d’inclusion.
6. Dans le cas d’une radiothérapie antérieure, arrêt de l’irradiation au moins 3 semaines avant la première dose du traitement de l’étude, avec au moins 1 site conservé/préservé pour l’évaluation. Les patients devront être rétablis de toutes toxicités liées à la radiation, sans nécessité de corticostéroïdes, et ne doivent pas avoir eu de pneumonie radique. Un wash-out d’une semaine est autorisé pour les radiations palliatives extra-cérébrales (≤ 2 semaines de radiothérapie – champ limité (< 10% du corps)).
7. Paramètres biologiques (fonctions hépatiques, rénales et médullaires) adéquats dans les 14 jours précédant la date d’inclusion, avec :
   • Hémoglobine ≥ 9.0 g/dl ou 5.6 mmol/l, polynucléaires neutrophiles (PNN) ≥ 1500/mm³ (1.5 G/l), Plaquettes ≥ 100 000/mm³ (100 G/l),
   • La créatinine sérique ≤ 2 x LSN OU une clairance de la créatinine supérieure ou égale 50 ml/min (calculé à partir de la formule de MDRD, de CKD-EPI ou de Cockroft),
   • AST et ALT ≤ 2.5 x ULN (ou ≤ 5 x LSN dans le cas de métastases hépatiques),
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1.5 x LSN (ou bilirubine conjuguée ≤ LSN pour les patients ayant un taux de bilirubine totale > 1.5 x LSN).
8. Absence significative de protéinurie (<2+) confirmée par un test urinaire par bandelettes. Si le test par bandelette est ≥ 2+, la protéinurie sera mesurée par le recueil des urines de 24h et devra être < 1 g/L.
9. Affiliation à un régime d’assurance maladie (ou bénéficiaire d’un tel régime).
10. Volonté et capacité de se conformer au calendrier des visites, au schéma de traitement, aux examens prévus ainsi qu’à toute procédure de l’étude.
11. Mesures contraceptives efficaces pour les patients en âge de procréer ou abstention de toute activité hétérosexuelle, durant le traitement de l’étude et jusqu’à 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab (ou 7 jours après la dernière dose d’axitinib en monothérapie) ou stérilisation chirurgicale.
12. Consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique à l’étude.

1. Présence de métastases cérébrales à l’IRM ou au scanner réalisé dans les 28 jours avant l’inclusion. Les patients avec antécédents de métastases cérébrales traitées par chirurgie ou par stéréotaxie ayant une IRM (ou un scanner) normale peuvent être inclus.
2. Métastases à haut risque de compression nerveuse ou de lésions osseuses à risque de fracture.
3. Antécédents d’autre cancer (hormis carcinome in situ du col utérin et cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, traité de manière curative) sauf si absence de récidive depuis au moins 5 ans.
4. Patient ayant eu une chirurgie majeure, une biopsie ouverte, ou une lésion importante non cicatrisante dans les 28 jours précédant l’inclusion.
5. Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives telles que :
   • Trouble de la fonction ventriculaire gauche avec une fraction d’éjection du ventricule gauche (LVEF) < 50 %,
   • Hypertension artérielle non contrôlée en dépit d’un traitement approprié : pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou diastolique ≥ 90 mmHg ou les deux malgré un traitement approprié/optimal (la pression artérielle doit être suivie et contrôlée avant l’inclusion), ou patient sous 3 traitements antihypertenseurs à l’inclusion,
   • Infarctus du myocarde, angor sévère ou instable dans les 6 mois précédant l’inclusion,
   • Antécédent d’arythmie ventriculaire sévère (i.e. tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire),
   • Arythmie cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (à l’exception des fibrillations auriculaires bien contrôlées sous traitement anti-arythmique),
   • Pontage coronarien ou artériel périphérique ou stent coronarien actif dans les 6 mois précédant l’inclusion,
   • Thrombose veineuse ou embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant l’inclusion.
6. Traitement anticoagulant hormis prophylactique à faible dose.
7. Présence d’une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c’est-à-dire avec utilisation d’agents modifiant la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, thyroxine, insuline, ou corticothérapie physiologique de remplacement pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.) n’est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
8. Antécédent d’allogreffe.
9. Antécédents connus d’infection par le VIH ou l’hépatite B (VHB), ou infection active connue par l’hépatite C (VHC).
10. Toute anomalie ou infection active aigue ou chronique ou non contrôlée, pouvant altérer la capacité d’évaluation du patient ou la capacité pour le patient de terminer l’étude.
11. Antécédent connu de tuberculose active (bacille de la tuberculose).
12. Maladie pulmonaire interstitielle, insuffisance respiratoire quelle qu’en soit la cause.
13. Antécédent de pneumonie (non-infectieuse) nécessitant une corticothérapie systémique ou pneumonie en cours.
14. Incapacité à avaler des médicaments oraux, ou présence d’une maladie inflammatoire du tube digestif active, occlusion intestinale partielle ou complète ou diarrhées chroniques.
15. Antécédent d’hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal.
16. Hypersensibilité connue envers les substances actives ou excipients.
17. Recevant ou ayant reçu un traitement immunosuppresseur ou des corticoïdes dans le mois précédant l’inclusion (hormis l’hydrocortisone de substitution).
18. Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament de l’étude. Exemples de vaccins vivants incluant mais ne se limitant pas à : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, bacille de Calmette–Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins contre la grippe par voie intranasale (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Le vaccin contre la COVID-19 est autorisé si non-vivant/inactivé.
19. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques pouvant limiter l’observance aux procédures de l’étude.
20. Participation à un autre essai clinique, à l’exception des essais sur les soins de support.
21. Femme enceinte ou allaitante ou patiente prévoyant de mener une grossesse pendant la durée prévue de l’étude, depuis la visite de screening jusqu’à 4 mois après l’administration de la dernière dose du traitement de l’étude (test de grossesse sérique ou urinaire négatif obligatoire à l’inclusion pour les femmes en âge de procréer).
22. Patient sous tutelle ou curatelle.

Lancement de l’étude : Janvier 2022
Fin estimée des inclusions : Octobre 2024
Nombre de patients à inclure : 72

Dr Sylvie NEGRIER

Centre Leon Berard – CLCC Lyon

Centre Leon Berard – CLCC Lyon