NEOREM

L’objectif principal NEOREM est d’évaluer l’efficacité et/ou la tolérance de nouvelles stratégies thérapeutiques et/ou de nouveaux critères de sélection des patients (via PORTRAIT) afin d’augmenter l’indice thérapeutique (plus d’efficacité avec moins de toxicité) des traitements standards pour certaines indications oncologiques.

Les objectifs secondaires se concentrent sur l’impact de cette stratégie sur la survie, mais aussi sur l’effet sur la chirurgie et la tolérance au traitement.

NEOREM est une étude de phase 2, non randomisée, ouverte, multicentrique et multi-sousprotocoles visant à étudier l’efficacité et la sécurité d’options thérapeutiques adaptées aux caractéristiques de la maladie chez des patients atteints de cancers localisées éligibles à une prise en charge néoadjuvante et associées à des besoins médicaux non satisfaits en termes de survie sans maladie, de survie globale ou de qualité de vie.
L‘enrollement des patients dans des sous-protocoles spécifiques de NEOREM pourrait être basé sur les résultats de la signature PORTRAIT des patients et/ou sur l’histopathologie au cours de la phase de sélection. Si la signature PORTRAIT de baseline n’est pas une condition de sélection des patients dans le cadre du sous-protocole, la biopsie tumorale de baseline peut être effectuée jusqu’au cycle C1J1, avant le début de la thérapie néoadjuvante.
Pour certaines immunothérapies en cours de développement, les biomarqueurs potentiellement ciblables doivent encore être définis. Dans ce cas, les résultats du profilage PORTRAIT ne seront pas utilisés pour identifier les patients éligibles à un traitement spécifique, mais pour découvrir rétrospectivement des facteurs prédictifs de l’efficacité de l’immunothérapie.

Conception du protocole maître NEOREM :
Le profilage PORTRAIT offre aux patients et à leurs oncologues ou médecins traitants l’opportunité d’obtenir des informations biologiques pertinentes sur la tumeur et le sang aux niveaux moléculaire et cellulaire à partir d’échantillons fraîchement collectés, afin d’identifier des options thérapeutiques appropriées et d’explorer l’impact du traitement sur la maladie et son hôte.
Des sous-protocoles thérapeutiques dédiés seront mis en place en fonction de la biologie de la maladie et/ou de critères cliniques spécifiques, dans le but de proposer des options thérapeutiques plus personnalisées et d’améliorer les résultats pour les patients atteints de cancer.

1. Patients agés de 12 ans avec un poids d’au moins 40 kg ou comme spécifié dans le sous-protocole.
2. Avant d’être inclus dans le protocole principal NEOREM, les patients doivent avoir signé un consentement éclairé écrit.
   Remarque
   • Lorsque le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l’investigateur ou du promoteur, peut confirmer la signature du consentement du patient.
   • Pour les patients âgés de plus de 12 ans et de moins de 18 ans, le consentement spécifique des tuteurs légaux doit être obtenu en plus du consentement du mineur et des procédures préalables.
3. Cancer localisé à haut risque de rechute, réfractaire ou inéligible à un traitement standard, et éligible à un traitement néoadjuvant avant la chirurgie de la tumeur primaire.
   Remarque : sous-protocoles spécifique pourraient recruter des patients dont les tumeurs sont inopérables, dans le but de les faire passer à un stade inférieur et de les rendre opérables.
4. Avoir une maladie mesurable (c’est-à-dire au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1 pour les tumeurs solides.
5. Statut de performance (ECOG PS) entre 0 et 2.
6. Patients pouvant subir une prise de sang et une biopsie tumeurale.
7. Fonction adéquate des organes tel que défini par les critères suivants :
   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois LSN, ou ≤ 3,0 x LSN chez les participants atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou du syndrome de Gilbert connu, si l’augmentation est principalement due à la bilirubine non conjuguée
   2. LAT ≤ 3 x LSN ; en cas de métastases hépatiques, ALAT ≤ 5 x LSN
   3. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1000 cellules/mm³ en l’absence d’administration de G-CSF ou GM-CSF dans les ≤ 2 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude
   4. Plaquettes ≥ 100 000 cellules/mm³
   5. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
   6. Albumine ≥ 30 g/L
   7. Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min/1,73 m²
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement.
9. Les Femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs (et leurs partenaires femmes en âge de procréer) doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces, l’une d’entre elles étant une méthode de barrière physique, ou de s’abstenir de toute activité sexuelle pendant l’étude et pendant la période indiquée dans le sous-protocole spécifique après la dernière administration du médicament à l’étude.
10. Patients affiliés au régime français de sécurité sociale.
11. Les patients ayant la capacité mentale et juridique de consentir pleinement à subir les procédures exploratoires (prises de sang et biopsies) avant et pendant le traitement (à la baseline et une fois pendant le traitement).
12. Le patient est disposé et apteà respecter le protocole pendant toute la durée de l’essai, y compris le traitement, es examens et les visites prévues et ly compris les visites suivi.

1. Patients atteints de cancer à un stade avancé et/ou présentant des métastases à distance (sauf en cas de maladie oligométastatique curable). Certains sous-protocoles pourraient inclure des patients présentant des stades loco-régionaux (N+) susceptibles de faire l’objet de stratégies curatives.
2. Toute allergie mettant en jeu le pronostic vital à l’un des produits expérimentaux testés dans le cadre du sous-protocole pour lequel le patient est éligible. En cas d’allergie aux produits de contraste, la surveillance du patient doit être effectuée par d’autres méthodes (CT-scan ou IRM).
3. Antécédents de maladie inflammatoire auto-immune/à médiation immunitaire mettant en jeu le pronostic vital, y compris, mais sans s’y limiter, la colite sévère, la pneumopathie, le syndrome de Guillain-Barré, les syndromes anti-phospholipides et la myocardite. Les patients ayant des antécédents d’endocrinopathie auto-immune (hypo/hyperthyroïdite, diabète de type 1, …) et qui sont stables sous traitement hormonal substitutif sont éligibles à l’étude. Les patients ayant des antécédents de vitiligo, d’alopécie areata, de psoriasis cutané et de syndrome de Sjögren de grade 1-2 sont éligibles.
4. Traitement par des médicaments immunosuppresseurs systémiques à long terme, sauf indication contraire dans les sous-protocoles thérapeutiques spécifiques. Ces médicaments immunosuppresseurs doivent avoir été arrêtés au moins 4 semaines avant l’enrôlement dans l’essai. Un traitement hormonal substitutif avec des doses physiologiques d’hydrocortisone est acceptable.
5. Chimiothérapie, hormonothérapie, radiothérapie ou immunothérapie ou traitement par anticorps monoclonaux ou petits inhibiteurs de tyrosine kinase au cours des 4 dernières semaines ou des 5 périodes de demi-vie (la plus courte étant retenue) précédant le traitement par le(s) médicament(s) de l’essai.
6. Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l’enrôlement.
7. Radiothérapie de la (des) lésion(s) cible(s) RECIST choisie(s) (sauf si une progression après la radiothérapie a été documentée).
8. Persistance d’une toxicité cliniquement significative liée au traitement résultant d’une chimiothérapie, d’une thérapie ciblée et/ou de traitements locaux antérieurs, susceptible d’entraver l’évaluation de la sécurité ou de l’efficacité du traitement testé (en cas de maladie antérieure).
9. Les patients présentant des tumeurs évolutives à proximité de cavités ou de vaisseaux sanguins majeurs, avec un risque élevé d’hémorragie massive et/ou de perforation.
10. Traitement avec d’autres médicaments expérimentaux ou traitement dans le cadre d’un autre essai clinique au cours des 4 dernières semaines précédant le début du traitement ou en concomitance avec l’essai.
11. Blessures et/ou interventions chirurgicales majeures au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude avec cicatrisation incomplète et/ou intervention chirurgicale majeure prévue pendant la période de l’étude.
12. Antécédents d’événements hémorragiques ou thromboemboliques cliniquement significatifs au cours des 3 derniers mois.
13. Antécédents de maladies cardiovasculaires significatives (c’est-à-dire tachycardie supraventriculaire, hypertension non contrôlée, angor instable, antécédents d’infarctus dans les 12 mois précédant le début du traitement à l’étude, insuffisance cardiaque congestive > NYHA II, arythmie cardiaque grave, épanchement péricardique).
14. Endocrinopathie non contrôlée en cours. Une endocrinopathie ancienne actuellement stable sous traitement de substitution ne doit pas exclure le patient de l’essai.
15. Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l’exception du cancer basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col de l’utérus. Un antécédent de plus de 3 ans de cancer local de la prostate traité par chirurgie et sans élévation du PSA depuis la chirurgie, ou un carcinome local du sein traité par chirurgie sans rechute ou des cancers de la vessie réséqués non invasifs sur le plan musculaire sont éligibles.
16. Infections graves actives, en particulier si elles nécessitent une antibiothérapie ou une thérapie antimicrobienne systémique. Une période d’élimination de plus de 3 semaines est nécessaire après la dernière antibiothérapie systémique pour permettre la reconstitution du microbiome. Les patients infectés par le VIH mais bénéficiant d’un traitement antirétroviral efficace et dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est supérieur à 500/mm³ sont éligibles. Les patients ayant des antécédents de VHB ou de VHC qui sont guéris et qui présentent des critères de fonction hépatique admissibles sont également éligibles.
17. Troubles ou anomalies gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du médicament à l’étude dans le cas où un médicament oral est testé dans le cadre du sous-protocole pour lequel le patient est sélectionné.
18. Grossesse ou allaitement.
19. Prise de champignon Ganoderma Lucidum (également appelé “Reishi”) et/ou de remèdes à base de plantes et/ou de médicaments traditionnels au cours des dernières semaines précédant le début du traitement de l’étude ou en concomitance avec l’essai en raison de leur potentiel à augmenter les événements indésirables liés au traitement.
20. Tout facteur psychologique, familial, sociologique, géographique, mode de vie, comportement, paramètre clinique ou biologique ou élément dans les antécédents médicaux des patients qui, selon l’investigateur, pourrait empêcher l’essai d’atteindre directement ses objectifs, ou indirectement via l’observance du traitement ou le suivi de l’étude. Les patients souffrant d’alcoolisme actif et/ou de toxicomanie sont exclus.
21. Personne privée de sa liberté ou placée sous tutelle ou curatelle.

Lancement de l’étude : Janvier 2026
Fin estimée des inclusions : Novembre 2029
Nombre de patients à inclure : 200

Pr Lambros TSELIKAS – Gustave Roussy – CLCC Villejuif

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