RAINBO-RED

Le programme parapluie RAINBO consiste en quatre essais cliniques portant sur de nouvelles thérapies adjuvantes chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre. Les patients éligibles seront affectés à l’un des quatre essais RAINBO en fonction du profil moléculaire de leur cancer :

• p53 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre anormal à l’essai p53abn-RED.
• les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre déficient en réparation des mésappariements à l’essai MMRd-GREEN.
• patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre sans profil moléculaire spécifique à l’essai NSMP-ORANGE.
• Patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre mutant POLE à l’essai POLEmut-BLUE.

L’essai p53abn-RED est un essai international randomisé multicentrique de phase III dans lequel la chimioradiothérapie adjuvante suivie d’olaparib pendant deux ans est comparée à la chimioradiothérapie adjuvante.

Critères d’inclusion du programme global RAINBO :

1. Diagnostic histologiquement confirmé de cancer de l’endomètre (CE) des histotypes suivants : carcinome de l’endomètre endométrioïde, carcinome de l’endomètre séreux, carcinome à cellules claires de l’utérus, carcinome de l’endomètre dédifférencié et indifférencié, carcinosarcome de l’utérus et carcinomes endométriaux mixtes des histotypes susmentionnés.
2. Classification moléculaire complète réalisée selon l’algorithme de diagnostic décrit dans WHO 2020 (5e édition, IARC, Lyon, 2020).
3. Hystérectomie et salpingo-ovariectomie bilatérale avec ou sans lymphadénectomie ou biopsie du ganglion sentinelle, sans maladie résiduelle macroscopique après chirurgie.
4. Absence de métastases à distance déterminées par imagerie pré- ou post-chirurgicale (TDM du thorax, de l’abdomen et du bassin ou TEP-TDM du corps entier).
5. Statut de performance OMS 0, 1 ou 2.
6. Début prévu du traitement adjuvant (le cas échéant) dans les 10 semaines suivant la chirurgie.
7. Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi.
8. Consentement éclairé écrit pour la participation à l’un des essais RAINBO, autorisation pour la contribution d’un bloc de tissus pour la recherche de traduction et autorisation pour l’utilisation et le partage de données pour le projet de recherche global conformément aux exigences du comité d’éthique local.

Critères d’intégration spécifiques RAINBO-RED :

1. p53 CE anormale.
2. Stade I histologiquement confirmé (avec invasion) II ou III CE.
3. Score de performance de l’OMS 0-1.
4. Poids corporel > 30 kg.
5. Fonction systémique adéquate des organes :
   1. Clairance de la créatinine (> 40 cc/min) : Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par la collecte d’urine de 24 heures pour détermination de la clairance de la créatinine.
   2. Fonction médullaire adéquate : hémoglobine > 9,0 g/dl, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/l, nombre de plaquettes ≥ 75 x 10⁹/l.
   3. Fonction hépatique adéquate :
      1. bilirubine ≤ 1,5 x LSN. Cela ne s’appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l’absence d’hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu’en consultation avec leur médecin.
      2. ALT (SGPT) et/ou AST ( SGOT) ≤2,5 x LSN.

Critères d’exclusion généraux du programme RAINBO :

1. Antécédents d’une autre tumeur maligne primaire, à l’exception du cancer de la peau autre que le mélanome, au cours des 5 dernières années.
2. Radiothérapie pelvienne antérieure.

Critère d’exclusion spécifiques RAINBO-RED :

1. Mutation(s) POLE pathogène(s).
2. Déficit de réparation des mésappariements.
3. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l’investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de l’IP.
4. Histoire de la transplantation allogénique d’organes.
5. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s’y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l’étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
6. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l’olaparib.
7. Antécédents d’immunodéficience primaire active.
8. Antécédents ou signes de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédant la randomisation.
9. Patients ayant des antécédents de syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
10. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
11. Infection active, y compris : tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l’examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l’antigène de surface du VHB (AgHBs)), hépatite C ou immunodéficience humaine -virus de la déficience (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d’anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l’absence d’HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l’ARN du VHC.
12. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l’olaparib est de 2 semaines.
13. L’utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l’olaparib est de 5 semaines pour l’enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
14. Patients incapables d’avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du médicament à l’étude.
15. Condition médicale ou psychologique qui, de l’avis de l’investigateur, ne permettrait pas au patient de terminer l’étude ou de signer un consentement éclairé significatif.

Lancement de l’étude : Novembre 2023
Fin estimée des inclusions : Janvier 2030
Nombre de patients à inclure : 1615

Leiden University Medical Center