ICARUS BREAST 02

L’objectif principal de la partie 1 est d’évaluer l’innocuité et la tolérance de la monothérapie et de l’association HER3-DXd et de déterminer la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de l’association contenant HER3-DXd.

L’objectif principal de la partie 2 est d’évaluer l’efficacité des thérapies à l’étude dans chaque module en fonction de l’évaluation de l’investigateur telle qu’évaluée par le taux de réponse objective (ORR) à 6 mois.

Evaluer l’efficacité des traitements de l’étude dans chaque module en fonction de l’évaluation de l’investigateur.
Evaluer la sécurité et la tolérabilité des traitements de l’étude dans chaque module.
Evaluer la pharmacocinétique de la monothérapie HER3-DXd et des combinaisons.
Evaluer l’immunogénicité de la monothérapie HER3-DXd et des combinaisons.
Décrire les niveaux d’expression des protéines HER2, HER3 et TROP2.
Décrire le mécanisme d’action des combinaisons HER3-DXd et l’interaction des médicaments combinés.
Evaluer le stress de réplication induit par la monothérapie HER3-DXd et les combinaisons.
Décrire la dynamique des cellules tumorales circulantes exprimant HER3 pendant le traitement par la monothérapie HER3-DXd.
Décrire les effets immunitaires de la monothérapie HER3-DXd et des combinaisons.
Identifier les prédicteurs moléculaires d’efficacité et les mécanismes moléculaires de la résistance primaire et acquise.
Evaluer la qualité de vie des patients.

L’étude est divisée en 2 modules :

1- Le module 1 qui est composé de 2 parties :

– Partie 1b (escalade et désescalade de doses de l’olaparib) : les patients reçoivent de l’olaparib PO de J8 à J14 chaque 21 jours et de l’HER3-DXd par voie IV à J1 de chaque cure de 21 jours.

– Partie 2 (expansion de dose) : les patients reçoivent de l’olaparib la dose recommandée pour la phase 2 déterminée dans la partie 1b, PO de J8 à J14 chaque 21 jours ;de l’HER3-DXd par voie IV à J1 de chaque cure de 21 jours.

2- Le module 0 qui évalue l’HER3-DXd en monothérapie dans la partie 1a (phase initiale de sécurité), la partie 1b et la partie 2. Les patients reçoivent de l’HER3-DXd par voie IV à J1 de chaque cure de 21 jours.

Les patients inclus à cette étude reçoivent soit la combinaison HER3-DXd avec l’olaparib, soit le traitement l’HER3-DXd en monothérapie jusqu’à ce qu’il y ait une progression de la maladie et/ou une toxicité inacceptable, ou que le patient décide d’arrêter le traitement (retrait de consentement éclairé) ou décision de l’investigateur.

1. Traitement préalable avec T-DXd et progression de la maladie pendant le traitement par T-DXd ou dans les 2 mois suivant l’interruption/arrêt de T-DXd pour toute raison.
2. Les patients présentant des tumeurs HER2-positives doivent avoir reçu un traitement préalable avec trastuzumab et des taxanes.
3. Les patients présentant des tumeurs HER2-faible doivent avoir reçu des taxanes.
4. Les patients atteints de tumeurs HR-positives doivent avoir reçu une thérapie endocrinienne et des inhibiteurs de CDK4/6.
5. Les patientes présentant des mutations germinales pathogènes BRCA1/2 et un cancer du sein HER2 positif ou HER2 faible sont éligibles à l’étude, mais doivent avoir reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de PARP.
6. Patient atteint d’un cancer du sein confirmé histologiquement, loco-régional non résécable ou métastatique.
7. Statut de performance ECOG ≤ 1.
8. Tumeurs HER2-positives ou HER2-faible avec un statut HR quelconque, à n’importe quel moment avant l’exposition au TDXd.
9. Au moins une lésion mesurable radiologiquement selon les critères RECIST v1.1.
10. Site tumoral facilement accessible pour la biopsie.
11. Fonction organique et réserve de moelle osseuse adéquate.
12. Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L.
13. Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et transaminases ≤ 3,0 x LSN.
14. Fonction rénale : albumine ≥ 2.5 g/dL et clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault).
15. Test de grossesse sérique ou urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer.
16. Potassium ≥ 1,0 x LIN, Magnésium ≥ 1,0 x LIN et Calcium ≥ 1,0 x LIN.
17. Rapport international normalisé, temps de prothrombine et un temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 × LNS.
18. Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer.
19. Patient capable et disposé à se conformer aux visites et aux procédures de l’étude conformément au protocole.
20. Affiliation à un régime de sécurité sociale.
21. Consentement éclairé signé.

1. Cancer du sein pouvant être traité par résection ou radiothérapie à visée curative.
2. Antécédents de pneumopathie interstitielle (PI), ou une PI actuelle ou est suspecté de présenter une PI par imagerie pendant le dépistage.
3. Atteinte pulmonaire sévère cliniquement résultant d’affections pulmonaires intercurrentes.
4. Corticostéroïdes systémiques chroniques dosés à > 10 mg de prednisone par jour ou une activité anti-inflammatoire équivalente, ou toute forme de thérapie immunosuppressive avant le jour 1 du cycle 1.
5. Preuve de toute maladie leptoméningée.
6. Maladie cornéenne cliniquement significative.
7. Preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées qui, selon l’avis de l’investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l’étude ou qui compromettraient le respect du protocole.
8. Preuve de compression de la moelle épinière ou de métastases cérébrales.
9. Période de lavage inadéquate avant le cycle 1 jour 1.
10. Traitement préalable par un anticorps anti-HER3.
11. Toxicités non résolues liées à une thérapie anticancéreuse antérieure.
12. Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
13. Malignité primaire autre que le cancer du sein, localement avancé ou métastatique dans les 3 années précédant du jour 1 cycle 1.
14. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative avant le jour 1 du cycle 1.
15. Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
16. Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
17. Antécédents ou l’évolution d’une maladie cliniquement pertinente, d’une affection médicale, d’une intervention chirurgicale, d’une constatation physique ou d’une anomalie de laboratoire qui, selon le jugement de l’investigateur, pourrait affecter la sécurité du patient, modifier l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’excrétion du médicament de l’étude ou confondre l’évaluation des résultats de l’étude.
18. Patient sous protection juridique ou privé de liberté.
19. Participation à une autre étude clinique évaluant un médicament expérimental au cours des 4 dernières semaines.

Lancement de l’étude : Mars 2024
Fin estimée des inclusions : Septembre 2027
Nombre de patients à inclure : 152

Gustave Roussy – CLCC Villejuif