PRODIGE 87 – FFCD 2104 – FOXTROT II

L’objectif principal est de comparer la survie sans maladie à 3 ans entre les deux groupes de traitement (groupe expérimental : 6 semaines de NAC avec FOLFOX, suivies d’une intervention chirurgicale contre le groupe témoin : directement à l’intervention chirurgicale).

Grade de régression tumorale sur l’échantillon chirurgical au moment de l’intervention chirurgicale.
Critères histopathologiques sur l’échantillon chirurgical au moment de l’opération :
– Densité des cellules tumorales
– Taille maximale de la tumeur
– Profondeur de l’invasion
– Atteinte des ganglions apicaux
– Implication péritonéale
– Implication ganglionnaire
– Taux de résection R0/R1/R2
   Seulement pour la France :
– Nombre de dépôts tumoraux
– Présence ou absence de budding
– Efficacité à court terme et association avec des résultats à plus long terme :
▪ Récidive dans l’année qui suit la chirurgie
▪ Réduction des risques après la NAC : ypTNM et TRG après la chirurgie
Survie spécifique au cancer.
Survie globale.
Morbidité et mortalité chirurgicales (complications postopératoires précoces dans les 4 à 12 semaines suivant l’opération et tardives 1 an après l’opération).
Résultats rapportés par les patients : qualité de vie liée à la santé, toxicité et évaluation économique de la santé, préférence du patient (notation des regrets liés au traitement) : baseline, après la NAC, dans les 12 semaines suivant l’opération, 1 an après la randomisation et 3 ans après la randomisation.
Evaluation gériatrique (questionnaire gériatrique) : baseline, après la chimiothérapie néoadjuvante, dans les 12 semaines suivant l’opération, 1 an après
l’opération et 3 ans après l’opération.
Efficacité à moyen et long terme en présence ou non d’une chimiothérapie adjuvante.

Bras A (bras expérimental) : Dans le bras chimiothérapie néoadjuvante, les patients recevront du FOLFOX (acide folinique, fluorouracile et oxaliplatine) pendant 6 semaines (3 cures) avant l’intervention chirurgicale.
Le traitement consiste en l’administration par voie intraveineuse de :
– acide folinique par perfusion intraveineuse : 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Elvorine) pendant 2 heures
– oxaliplatine par perfusion intraveineuse : 85 mg/m² en G5 % 500 ml pendant 2 heures.
– 5 FU : 400 mg/m² en bolus IV en 5 minutes
– 5 FU continu en perfusion intraveineuse : 2400 mg/m² dans NaCl 0,9 % en IV pendant 46 heures
Les traitements seront répétés toutes les 2 semaines jusqu’à 6 semaines ou une toxicité inacceptable et la chirurgie sera effectuée entre 2 et 4 semaines après la dernière dose de chimiothérapie néoadjuvante.

Bras B (bras de contrôle) : les patients recevront le traitement standard actuel : chirurgie d’emblée.

1. Adénocarcinome du côlon confirmé par biopsie (ou du haut rectum s’il est trop haut pour la radiothérapie), les dysplasies de haut grade ne sont pas incluables.
2. Patients avec tumeur synchrone sont éligibles, si la tumeur la plus avancée répond aux critères ci-dessus.
3. Stade radiologique T3/T4 et N0/N1/N2 et M0.
4. Patient éligible pour une chirurgie curative (sans nécessité de chimiothérapie).
5. Aucune signe clinique, radiologique et par coloscopie d’obstruction intestinale.
6. Patient âgé ≥ 70 au moment de l’inclusion.
7. Statut tumoral MMR/MSS.
8. Un spécialiste du cancer du côlon ou un onco-gériatre (si présent dans le centre investigateur) évalue l’aptitude du patient à recevoir 6 semaines (3 cures) de chimiothérapie néoadjuvante avec FOLFOX (soit la totalité, soit 80 % de la dose de FOLFOX) et une intervention chirurgicale.
9. Uracilémie < 16 ng/ml.
10. Numération sanguine complète adéquate : GB > 3,0 x10⁹/l ; plaquettes > 100 x10⁹/l et neutrophiles ≥ 1,5 x x10⁹/l L’anémie (Hb < 10,0 g/dl) n’est pas exclue, mais doit être corrigée par transfusion avant la chirurgie et la chimiothérapie. Si l’Hb reste basse malgré les transfusions, la chirurgie et la chimiothérapie peuvent être administrées selon la décision des équipes chirurgicale et oncologique.
11. Fonction renal adequate : GFR > 50 ml/min selon les normes locales.
12. Fonction hépatique et inogramme sanguine adéquate:
    1. Bilirubine < 1,5 ULN (Les patients atteints du syndrome de Gilbert qui présentent une bilirubine élevée mais des tests de la fonction hépatique par ailleurs normaux sont éligibles à l’étude si la bilirubine est < 3 ULN)
    2. AST/ALT < 2.5 x ULN
    3. Ionogramme sanguin: Ca²⁺ > 2,1 mmol/L, Mg²⁺ > 0,65 mmol/L, K⁺> 3,4 mmol/L.
13. Patient capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit pour l’étude.
14. Patient affilié à un régime de sécurité social.

1. Tout patient pour lequel la radiothérapie est conseillée par l’équipe médicale.
2. Signes évidents de métastases à distance ou de nodules péritonéaux. Cependant, les cas présentant des anomalies indéterminées doivent être pris en charge et examinés conformément aux procédures locales standard de l’équipe médicale et peuvent être pris en considération pour l’essai si la RCP estime qu’ils sont très probablement bénins.
3. Péritonite (secondaire à une tumeur perforée).
4. T1-T2.
5. Comorbidité médicale grave, telle qu’évaluée par le clinicien principal (ie : une angine non contrôlée).
6. Toute autre maladie maligne au cours des 5 dernières années, à l’exception du cancer de la peau non mélanomateux, du carcinome in situ et de la maladie à un stade précoce avec un risque de récidive < 10%.
7. Statut tumoral dMMR/ MSI-H connu.
8. Présence d’une neuropathie périphérique sensible avec altération fonctionnelle ≥ grade 2 selon NCI-CTCAE v 5.0).
9. Traitement récent (dans les quatre semaines précédant la randomisation) ou concomitant par la brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiquement apparentés.
10. Personne sous tutelle, curatelle et sauvegarde de justice ou personne privée de liberté.
11. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.
12. Hypersensibilité connue à la substance active des traitements de l’essai ou à l’un des excipients.
13. Patient présentant un mauvais état nutritionnel à l’appréciation du clinicien.
14. Hypoplasie de la moelle osseuse.
15. Infection potentiellement sévère 1 mois avant la NAC.
16. Patient ayant reçu des vaccins vivants atténués (fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) 1 mois avant la chimiothérapie néoadjuvante.
17. Patient présentant des signes cliniques de la maladie cardiaque active ou d’infarctus du myocarde dans les 6 mois.
18. Toute affection chronique non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire.
19. Intervalle QT/QTc > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes.
20. Anémie pernicieuse connue ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12.

Lancement de l’étude : Juin 2024
Fin estimée des inclusions : Juin 2029
Nombre de patients à inclure : 759 (dont 150 en France)

Etudes biologiques et radiologiques ancillaires (facultatives) :
• Efficacité à court terme (et en cas de dose ajustée/réduite) (et association avec les résultats à plus long terme) : ADNtc des cellules et des exosomes : maladie résiduelle minimale par ADNct et altérations de l’ADNct avant le traitement, pendant le traitement, avant la chirurgie et après la chirurgie.
• Identifier les marqueurs biologiques de la réponse clinique au FOLFOX néoadjuvant et étudier l’impact du microenvironnement sur la réponse clinique au FOLFOX néoadjuvant Echantillons de tumeurs (obtenus à partir d’une pièce opératoire) fixés en paraffine pour analyse immunohistochimique et moléculaire après NAC.
• Evaluer la réponse à la NAC grâce à l’utilisation de biomarqueurs basés sur l’imagerie comme critères de substitution pour la survie, notamment : la survie sans progression, le délai avant récidive, le taux de réponse objective et la réponse complète.

Pr Niki CHRISTOU – CHU Limoges

Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)

Protocole V2.0 / 13.08.2