ADIUVO-2

Comparer l’effet du traitement adjuvant par mitotane seul (bras A) à celui du traitement adjuvant par mitotane combiné à quatre cycles de 21 jours d’étoposide/cisplatine (bras B) sur la survie sans récidive (RFS) chez les patients atteints d’un carcinome corticosurrénalien (ACC) à haut risque après une résection chirurgicale initiale.

Evaluer la survie globale (OS), définie comme l’intervalle de temps entre la date de randomisation et la date de décès, quelle qu’en soit la cause.

Evaluer l’effet des niveaux sériques de mitotane, du stade de la maladie et des marges de résection chirurgicale sur les résultats cliniques.

Evaluer l’effet du début précoce (1-6 semaines après la chirurgie) par rapport au début tardif (> 6 semaines après la chirurgie) du traitement adjuvant sur les résultats cliniques.

Evaluer les événements indésirables graves. V. Mesurer la qualité de vie au départ, 6 semaines, 6 mois après le début du traitement adjuvant et à la fin de la participation à l’étude (récidive ou fin des traitements de l’étude) à l’aide d’un questionnaire validé sur la qualité de vie (Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer [EORTC] QLQ-C30).

Les patients sont répartis de façon aléatoire entre 2 groupes.
Dans le groupe 1, les patients reçoivent du mitotane par voie orale (PO) quotidiennement les jours 1 à 21. Les cycles se répètent tous les 21 jours pendant 2 ans en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Dans le groupe 2, les patients reçoivent du mitotane comme dans le bras A. Les patients reçoivent également du cisplatine par voie intraveineuse (IV) pendant 2 heures le jour 1 et de l’étoposide IV pendant 2 heures les jours 1 à 3. Le traitement se répète tous les 21 jours jusqu’à 4 cycles en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Une fois le traitement de l’étude terminé, les patients sont suivis tous les 6 mois.

1. Avoir un diagnostic de carcinome corticosurrénal confirmé histologiquement (score de Weiss >= 3). (Le système LinWeiss-Bisceglia sera utilisé pour le carcinome corticosurrénal oncocytaire).
2. Présenter un risque élevé de rechute, défini comme suit : carcinome corticosurrénal de stade I-III (selon le système de LinWeiss-Bisceglia) : carcinome corticosurrénal de stade I-III (selon la classification de l’European Network for the Study of Adrenal Tumors [ENSAT]) dans les 90 jours suivant la résection chirurgicale de la tumeur primaire dans un but curatif avec soit une résection microscopique complète (R0, définie par l’absence de maladie résiduelle microscopique selon les rapports chirurgicaux, l’histopathologie et l’imagerie périopératoire), soit des marges microscopiques positives (R1), soit des marges indéterminées (RX, selon les rapports chirurgicaux ou pathologiques sans preuve non équivoque de métastases dans l’imagerie périopératoire). Chaque centre participant déterminera les stades pathologiques et les marges de résection ET Ki67 > 10% (à déterminer par un pathologiste expérimenté dans chaque centre participant et de préférence par une analyse quantitative de l’imagerie).
3. Avoir subi une imagerie périopératoire (tomodensitométrie [TDM] avec contraste, imagerie par résonance magnétique [IRM] du thorax/abdomen/bassin, ou tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose [FDG-PET]) sans preuve non équivoque de la maladie dans les 8 semaines précédant la randomisation. Les patients présentant des nodules indéterminés non spécifiques (< 1 cm pour les lésions des tissus mous et < 1,5 cm dans la dimension courte pour les ganglions lymphatiques) seront autorisés à participer à cette étude.
4. Avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2.
5. Être en mesure de respecter les procédures du protocole.
6. Fournir un consentement éclairé par écrit.

1. Temps écoulé entre la chirurgie primaire et la randomisation > 90 jours.
2. Maladie résiduelle macroscopique après la chirurgie (résection R2)
3. Forte suspicion de maladie métastatique sur l’imagerie périopératoire
4. Ils ont subi une nouvelle intervention chirurgicale pour une récidive de la maladie.
5. Ils ont des antécédents de tumeurs malignes récentes ou actives, à l’exception d’un cancer de la peau non mélanique guéri, d’un carcinome cervical in situ guéri, d’un carcinome canalaire mammaire in situ ou d’autres tumeurs malignes traitées pour lesquelles il n’y a pas eu de signe de maladie depuis au moins 2 ans.
6. Ils souffrent d’insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFG] < 50 ml/min/1,73 m²).
7. Ils présentent une insuffisance hépatique importante (bilirubine sérique > 2 fois la limite supérieure de la plage normale).
8. Ils présentent une insuffisance hépatique importante (taux sérique d’alanine aminotransférase [ALT] ou d’aspartate aminotransférase [AST] > 3 fois la valeur normale supérieure).
9. Altération de la réserve de moelle osseuse (neutrophiles < 1000/mm³)
10. Altération de la réserve de la moelle osseuse (plaquettes < 100 000/mm³)
11. Grossesse ou allaitement.
12. Ils souffrent d’une insuffisance cardiaque congestive connue (fraction d’éjection < 45 %). L’étendue des tests cardiaques dépendra du jugement de l’investigateur principal (IP) local. En général, chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque, il est recommandé d’obtenir une échocardiographie bidimensionnelle de base pour documenter la fraction d’éjection. Chez les patients sans antécédent de maladie cardiaque, un électrocardiogramme (ECG) de référence est suffisant s’il n’y a pas de signes de modifications ischémiques aiguës ou d’antécédents d’infarctus du myocarde. Si les résultats de l’électrocardiogramme sont anormaux (changements ischémiques, arythmie significative ou suggestion d’un infarctus du myocarde antérieur), un échocardiogramme bidimensionnel sera réalisé pour évaluer la fraction d’éjection. L’imagerie cardiaque et l’électrocardiogramme peuvent ne pas être nécessaires chez les patients assignés au mitotane qui n’ont pas d’antécédents cardiaques et dont la suspicion de symptômes cardiaques est faible pour refléter les normes de la pratique clinique. De même, l’utilisation de l’imagerie cardiaque et de l’électrocardiogramme au cours des 12 derniers mois est autorisée s’il n’y a pas de suspicion de problèmes cardiaques.
13. Ils présentent une neuropathie périphérique préexistante de grade 2.
14. Ils ont subi un traitement antérieur ou actuel au mitotane ou à d’autres médicaments antinéoplasiques pour l’ACC.
15. Ils ont subi une radiothérapie antérieure pour l’ACC.
16. Ils présentent toute autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, ou toute anomalie de laboratoire qui, selon le jugement de l’investigateur, présenterait un risque excessif associé à la participation à l’étude ou à l’administration du médicament concerné.

Lancement de l’étude : Juillet 2024
Fin estimée des inclusions : Janvier 2029
Nombre de patients à inclure : 240

Dr Mouhammed A Habra – Anderson Cancer Center

M.D. Anderson Cancer Center

Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP)