PRODIGE 114 – FFCD 2401 – FRUQUITAS

Comparer la survie globale (OS) entre le trifluridine/tipiracil associé au fruquintinib (Bras B) et le trifluridine/tipiracil seul (Bras A).

Survie sans progression.

Délai jusqu’à la progression.

Taux de réponse objective et taux de contrôle de la maladie.

Profil de tolérance selon le NCI-CTCAE v5.0.

Qualité de vie selon l’EORTC QLQ-C30 et le STO22.

Survie sans progression.

Délai jusqu’à la progression.

Taux de réponse objective et taux de contrôle de la maladie par évaluation centralisée en aveugle .

Bras A (bras témoin) : trifluridine/tipiracil (35 mg/m²) Cycle de 28 jours. 35 mg/m² par voie orale deux fois par jour, du jour 1 à 5, 2 jours de repos, puis 35 mg/m² par voie orale deux fois par jour du jour 8 à 12.

Bras B (bras expérimental) : trifluridine/tipiracil (35 mg/m²) + fruquintinib (5 mg), cycle de 28 jours.

Pour la Trifluridine/tipiracil : 35 mg/m² par voie orale deux fois par jour du jour 1 à 5, 2 jours de repos, puis 35 mg/m² par voie orale deux fois par jour du jour 8 à 12.

Pour le Fruquintinib : 5 mg par voie orale une fois par jour du jour 1 au jour 21 (3 semaines). Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à progression radiologique de la maladie, toxicité inacceptable ou refus du patient.

1. Âge ≥ 18 ans (patients inclus quel que soit leur sexe).
2. Adénocarcinome métastatique histologiquement confirmé de l’estomac ou de la jonction œsogastrique (JOG) ou de l’œsophage.
3. Traitement antérieur par deux ou trois lignes thérapeutiques en situation métastatique (les patients ayant reçu une thérapie adjuvante et développé une maladie métastatique dans les 6 mois suivant la fin du traitement doivent être considérés comme des échecs de la première ligne métastatique.
4. Traitement antérieur (progression ou intolérance) par sels de platine (oxaliplatine ou cisplatine), fluoropyrimidines et irinotécan et/ou taxane (+/- agents anti-HER2 +/- inhibiteurs de points de contrôle immunitaire +/- ramucirumab +/- anti-claudine 18.2). Les patients HER2 positifs doivent avoir reçu un traitement anti-HER2, y compris le trastuzumab deruxtecan (s’il est disponible dans le pays). Les patients présentant une tumeur dMMR/MSI-H doivent avoir reçu un traitement anti-PD1.
5. Lésions mesurables ou non mesurables, selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
6. Statut OMS 0 ou 1.
7. Fonction adéquate des organes : ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, plaquettes ≥ 100 G/L, AST/ALT ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques), bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, clairance de la créatinine > 30 mL/min ( calculée selon CKD-EPI).
8. Tests de coagulation adéquats (INR et temps de céphaline activée [TCA] ≤ 1,5 × LSN), sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant.
9. Preuve de statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sanguin négatif pour les patientes non ménopausées.
10. Homme et femme en âge de procréer s’engagent à utiliser deux méthodes (une pour le patient et une pour le partenaire) de contraception médicalement acceptable pendant l’étude et durant les 6 mois suivant la dernière prise du traitement.
11. Patient capable de comprendre, de signer et de dater le formulaire de consentement éclairé écrit lors de la visite de sélection, avant toute procédure spécifique au protocole.
12. Bloc tumoral disponible (pièce chirurgicale de la tumeur primitive et, à défaut, biopsies tumorales).
13. Volonté du patient de participer aux études biologiques.

1. Participation à une autre étude clinique concurrente – sauf s’il s’agit d’une étude observationnelle ou de la phase de suivi (mise à jour du statut de survie uniquement) d’une étude interventionnelle.
2. Administration de la dernière dose de traitement anticancéreux et de radiothérapie palliative ≤ 2 semaines avant la première dose du médicament à l’étude.
3. Occlusion intestinale en cours ou antérieure dans les 28 jours précédant la première prise des médicaments de l’étude.
4. Toute toxicité cliniquement significative de grade ≥ 2 (NCI-CTCAE v5.0) non résolue, liée à un traitement anticancéreux antérieur (sauf neuropathie).
5. Plus de trois lignes de traitement antérieures.
6. Intervention chirurgicale majeure (p. ex. une laparoscopie exploratrice n’est pas considérée comme majeure) dans les 2 semaines précédant la première dose de traitement.
7. Antécédents de carcinomatose leptoméningée ou de métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer, si les symptômes neurologiques induits sont résolus ou stables.
8. Pathologies cardiaques sévères (notamment, sans s’y limiter, infarctus aigu du myocarde, AVC, angor instable, insuffisance cardiaque NYHA III/IV ou FEVE < 50 %) au cours des 6 mois précédents.
9. Insuffisance hépatique sévère (cirrhose Child-Pugh B ou C).
10. Ulcère gastrique ou duodénal actif.
11. Épisodes thromboemboliques (y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) dans les 6 derniers mois.
12. Maladie concomitante non contrôlée, incluant mais sans s’y limiter : infection active, hypertension non contrôlée (tension artérielle systolique ≥ 140 mm Hg et/ou diastolique ≥ 90 mm Hg malgré un traitement optimal), pneumopathie interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée.
13. Troubles psychiatriques ou situations sociales limitant la conformité aux exigences de l’étude, augmentant substantiellement le risque d’effets indésirables ou compromettant la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit.
14. Patients présentant une protéinurie ≥ 2 + à la bandelette urinaire et une excrétion protéique ≥ 1,0 g/24 h sur la collecte d’urines de 24 heures.
15. Test positif connu pour le VIH, hépatite B active, hépatite C active ou tuberculose active.
16. Allergie ou hypersensibilité connue à l’un des médicaments de l’étude ou à l’un de leurs excipients (excipients à risque : tartrazine [E102], jaune soleil FCF [E110], lactose monohydraté).
17. Traitement antérieur par trifluridine/tipiracil et/ou fruquintinib et/ou régorafénib et/ou tout inhibiteur de tyrosine kinase anti-VEGFR.
18. Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux au Jour 1 du Cycle 1.
19. Autre cancer dans les 3 ans précédant l’inclusion, sauf cancer localisé in situ, carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané, ou toute autre tumeur localisée totalement réséquée. 20.
20. Traitement par inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP 450.
21. Patiente enceinte ou allaitante.
22. Galactosémie congénitale, déficit total en lactase (intolérance au lactose) ou syndrome de malabsorption glucose-galactose.
23. Saignement cliniquement significatif au cours des 2 derniers mois.

Lancement de l’étude : Janvier 2026
Fin estimée des inclusions : Janvier 2029
Nombre de patients à inclure : 324

Pr David TOUGERON – CHU Poitiers

Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)