Prodige 110 - SEVILLA

Evaluer si l’ivonescimab est supérieur à la chimiothérapie standard de deuxième intention avec FOLFOX pour le traitement du cancer avancé des voies biliaires en termes de survie sans progression (PFS – progression-free survival).

Evaluer l’efficacité de l’ivonescimab en termes de :
o survie globale,
o taux de contrôle de la maladie
o taux de réponse global
o durée de la réponse.
Evaluer le profil de toxicité de l’ivonescimab par rapport au FOLFOX.
Comparer la qualité de vie liée à la santé (HRQoL – Health-related quality of life) des patients traités par ivonescimab par rapport au FOLFOX.

Bras expérimental : Ivonescimab 20 mg/kg en perfusion intraveineuse (IV) une fois toutes les 3 semaines.

Bras de contrôle : Chimiothérapie standard de deuxième intention – FOLFOX.

1. Signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l’essai.
   Remarque : Si le patient est physiquement incapable de fournir son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l’investigateur ou du promoteur, peut confirmer le consentement du patient par écrit.
2. Cholangiocarcinome intrahépatique ou périhilaire/distal ou carcinome de la vésicule biliaire histologiquement prouvé (carcinome ampullaire exclu).
3. Maladie localement avancée (non-résécable) ou métastatique.
4. Participation à la phase de sélection de l’essai SAFIR-ABC10.
5. Progression après le traitement standard de premier ligne (CISGEM ± immunothérapie) telle qu’évaluée par l’investigateur.
6. Eligible au traitement de deuxième intention par FOLFOX.
7. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
8. Présence d’au moins une lésion évaluable selon RECIST v1.1.
9. Âge ≥ 18 ans.
10. Fonction adéquate de la moelle osseuse : numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 2 × 10⁹/L, numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L, et hémoglobine ≥ 9 g/dL. Remarque : Une transfusion sanguine ou un traitement par facteur de croissance ne doivent pas être effectués dans les 7 jours précédant l’analyse hématologique de dépistage.
11. Fonction hépatique adéquate : taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (taux de bilirubine totale ≤ 3.0 x LSN si le patient présente un syndrome de Gilbert documenté), et taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) et d’alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 × LSN (ASAT et ALAT ≤ 5 x LSN en cas d’atteinte hépatique tumorale documentée).
12. Fonction rénale adéquate : clairance estimée de la créatinine ≥50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ou valeur estimée du débit de filtration glomérulaire (DFGe) ≥ 50 mL/min à l’aide de l’équation de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), et protéines urinaires < 2+ ou quantification des protéines urinaires sur 24h < 1,0 g.
13. Coagulation : temps de prothrombine (PT) ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN, et temps de prothrombine partiel (PTT) ou temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf si les anomalies ne sont pas liées à une coagulopathie ou à un traitement prophylactique pour coagulation).
14. Biochimie : taux de potassium, de magnésium et de calcium ≥ LIN.
15. Fonction cardiaque adéquate : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % à la baseline, déterminée soit par échocardiogramme, soit par acquisition multiple (MUGA).
16. Statut virologique documenté de l’hépatite, confirmé par les tests de dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) et du virus de l’hépatite B (VHC) : Pour les patients atteints du VHB actif : ADN du VHB < 500 UI/ml lors du dépistage, début du traitement anti-VHB au moins 14 jours avant la randomisation et volonté de poursuivre le traitement anti-VHB pendant l’étude (conformément aux normes de soins locales ; par ex., entécavir). Pour les patients atteints du VHC, soit avec une infection résolue (comme en témoignent les anticorps détectables) soit avec une infection chronique (comme en témoigne l’ARN du VHC détectable), sont éligibles.
17. Pour les patients avec évidence de cirrhose, réalisation d’une œsophagogastroduodénoscopie dans les 6 mois suivant l’inclusion plus évaluation et traitement des varices de toutes tailles selon la norme de soins locale avant la randomisation.
18. L’obstruction des voies biliaires a été soulagée.
19. Drainage biliaire adéquat, sans signe d’infection en cours.
20. Les femmes en âge de procréer ayant des relations sexuelles avec un partenaire masculin non stérilisé et les hommes non stérilisés ayant des rapports sexuels avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant la durée de la participation à l’essai et pour la période spécifiée après avoir terminé le traitement à l’étude (selon le traitement reçu). Les hommes doivent également accepter de ne pas donner de sperme et les femmes doivent accepter de ne pas donner d’ovocytes pendant la période spécifiée.
21. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant la randomisation et un test de grossesse urinaire négatif le jour de la première dose, avant l’administration du traitement
22. Volonté et capacité de se conformer au protocole pendant toute la durée de l’étude, y compris aux visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et à d’autres procédures de l’étude.
23. Affilié à un système de sécurité sociale ou en possession d’une assurance maladie privée équivalente (conformément aux conditions du pays).

1. Cancer avec instabilité microsatellite.
2. Tumeurs portant une fusion ou un réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2) ou une mutation IDH1 R132.
3. Toxicités liées au traitement de première ligne non résolues au grade ≤ 1 (selon la version 5.0 du National Cancer Institute – Common terminology criteria for adverse events [NCICTCAE v5.0]) avant la randomisation, à l’exception de l’alopécie.
4. A reçu un traitement d’entretien de première intention avec un traitement ciblé proposé dans SAFIR-ABC10, ou tout traitement de deuxième intention.
5. Antécédents connus d’hypersensibilité ou autre contre-indication à l’ivonescimab ou à la fluorouracile, à l’oxaliplatine et à l’acide folinique, ou à l’un de leurs excipients, selon les RCP de ces produits.
6. Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
7. Traitement par brivudine, sorivudine ou leurs analogues chimiques dans les 4 semaines précédant la randomisation.
8. Interventions chirurgicales majeures ou traumatisme grave dans les 4 semaines précédant la randomisation, ou projets d’intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant la première dose (tel que déterminé par l’investigateur). Procédures locales mineures (hors cathétérisme veineux central et implantation de ports) dans les 3 jours précédant la randomisation.
9. Antécédents de tendances hémorragiques ou de coagulopathie et/ou symptômes ou risque hémorragiques cliniquement significatifs dans les 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s’y limiter :
   a. Saignement gastro-intestinal.
   b. Hémoptysie (définie comme une toux ≥ 0,5 cuillère à café de sang frais ou de petits caillots sanguins).
   Remarque : une hémoptysie transitoire associée à une bronchoscopie diagnostique est autorisée.
   c. Saignement nasal/épistaxis (un écoulement nasal sanglant est autorisé).
   d. Nécessité d’un traitement anticoagulant thérapeutique dans les 14 jours précédant la randomisation.
   Remarque : une anticoagulation prophylactique en cas de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire ou pour maintenir la perméabilité veineuse est autorisée.
10. Hypertension avec tension artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou tension artérielle diastolique ≥ 100 mmHg après un traitement antihypertenseur oral.
11. Un intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (en utilisant la formule de Fridericia) (QTcF) > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes.
12. Antécédents de maladies majeures avant la randomisation, en particulier :
    a. Angor instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive (classification de la New York Heart Association ≥grade 2) ou maladie vasculaire (par exemple, anévrisme de l’aorte avec risque de rupture) ayant nécessité une hospitalisation dans les 12 mois précédant la randomisation, ou autre déficience cardiaque pouvant affecter l’évaluation de l’innocuité du médicament à l’étude (p. ex., arythmies mal contrôlées, ischémie myocardique).
    b. Antécédents de varices gastriques œsophagiennes non-traitées, d’ulcères graves, de plaies qui ne guérissent pas, de fistule abdominale, d’abcès intra-abdominal ou d’hémorragie gastro-intestinale aiguë dans les 6 mois précédant la randomisation.
    c. Antécédents d’événement thromboembolique artériel, d’événement thromboembolique veineux de grade 3 et supérieur, comme spécifié dans les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) 5.0 du National Cancer Institute (NCI), d’accident ischémique transitoire, d’accident vasculaire cérébral, de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive dans les 6 mois avant la randomisation.
    d. Exacerbation aiguë d’une maladie pulmonaire obstructive chronique dans les 4 semaines précédant la randomisation.
    e. Antécédents de perforation du tractus gastro-intestinal et/ou de fistule, antécédents d’obstruction gastro-intestinale (y compris occlusion intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l’intestin grêle) dans les 6 mois précédant la randomisation.
13. Neuropathie sensorielle périphérique en cours avec déficience fonctionnelle.
14. L’imagerie pendant la période de sélection montre que le patient a :
    a. Une invasion majeure des vaisseaux sanguins ou d’une enveloppe par le cancer confirmée par imagerie radiologique.
    b. Une cavation intra-tumorale confirmée par imagerie radiographique.
15. Tumeur maligne concomitante (autre que cancer des voies biliaires), à l’exception d’un carcinome in situ du col de l’utérus et d’un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, correctement traités. Les survivants du cancer, qui ont suivi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure, et qui n’ont aucun signe de cette maladie depuis 5 ans ou plus et qui sont considérés comme présentant un risque négligeable de récidive, sont éligibles pour l’essai.
16. Séropositif (patients anticorps anti-VIH 1/2) ou antécédents connus de bacille tuberculeux actif.
17. Tout traitement immunosuppresseur systémique (c’est-à-dire corticostéroïdes> 10 mg d’hydrocortisone ou dose équivalente) dans les 14 jours précédant le début prévu du traitement à l’étude.
18. Maladie auto-immune active ayant nécessité d’un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c’est-à-dire corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs).
    Un traitement substitutif (par exemple thyroxine, insuline) est autorisé en cas d’antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s’y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l’hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l’intestin, le syndrome des anticorps antiphospholipides, Granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :
    a. Les patients ayant des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immune et qui prennent des hormones thyroïdiennes de remplacement sont éligibles pour l’étude.
    b. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d’insuline sont éligibles pour l’étude.
    c. Les patients atteints d’eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d’arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l’étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
    i. L’éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle,
    ii. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance,
    iii. Aucune exacerbation aiguë de l’affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou hautement puissants au cours des 12 mois précédents.
19. A reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l’étude.
20. Infection active nécessitant un traitement systémique.
21. Patients ayant un mauvais état nutritionnel.
22. Transplantation allogénique antérieure de moëlle osseuse ou transplantation antérieure d’organe solide.
23. Toute condition qui, de l’avis de l’investigateur, est incompatible avec la participation du patient à l’essai ou qui compromettrait le respect du protocole.
24. Femmes enceintes ou allaitantes.
25. Participation à un autre essai thérapeutique (autre que SAFIR-ABC10) dans les 30 jours précédant l’entrée dans l’étude. La participation à un essai observationnel est acceptable.
26. Patient refusant ou incapable de se conformer au suivi médical requis par l’essai pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
27. Personne privée de liberté ou placée sous tutelle/curatelle ou sous protection.

Lancement de l’étude : Octobre 2025
Fin estimée des inclusions : Novembre 2027
Nombre de patients à inclure : 72

Pr Julien EDELINE – Centre Eugène Marquis – CLCC Rennes

UNICANCER