AcSé HER2 – zanidatamab

L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité du zanidatamab chez des patients atteints d’un cancer sur une des localisations suivantes : endomètre, colorectal, tête et cou, sarcome ou cancer du poumon. L’efficacité sera traduite par le nombre de patients chez qui une réduction de taille de la tumeur a été observée.

Des objectifs secondaires porteront sur l’évaluation de l’efficacité mesurée sous d’autres formes comme la durée de la réponse observée sous traitement, l’impact sur le délai de survenue d’une nouvelle progression et la survie globale. L’essai clinique évaluera également la sécurité du zanidatamab.

Tous les patients inclus dans l’étude recevront du zanidatamab par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines.

Le traitement sera poursuivi tant qu’un bénéfice sera observé (stabilisation ou régression de la maladie).

1. Cancer de l’endomètre, colorectal, de la tête et du cou, du poumon non à petites cellules (CPNPC) ou sarcome confirmé histologiquement ou cytologiquement.
2. Patient atteint d’une maladie évolutive, non résécable et/ou avancée ou métastatique présentant une surexpression de HER2 (IHC 3+ exclusivement) réalisée localement et évaluée centralement pour les cancers de l’endomètre, colorectal, de la tête et du cou, ou un sarcome, ou une mutation activatrice de HER2 pour le CBNPC, déterminée sur tissu.
3. Âge ≥ 18 ans à l’inclusion.
4. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Patient qui a progressé au moins après une ligne de traitement, pour lequel il n’existe aucune autre option thérapeutique standard disponible.
6. Les patients présentant une altération du gène HER2 couverte par une indication standard commercialisée pour toute thérapie ciblant le gène HER2 doivent être inclus après que la stratégie anti-HER2 standard a été épuisée.
7. Espérance de vie estimée > 3 mois.
8. Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1, quelle que soit sa localisation. Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée ou soumise à un autre traitement locorégional sont considérées comme mesurables si une progression de la lésion a été clairement démontrée.
9. Fonction médullaire adéquate : numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L, numération plaquettaire ≥ 75 × 10⁹/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL. La transfusion est autorisée, avec une période de sevrage de deux semaines avant le début du traitement.
10. Fonction hépatique adéquate : taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (bilirubine totale ≤ 3,0 LSN lorsque le patient présente un syndrome de Gilbert ou des métastases hépatiques documentés), et taux d’aspartate aminotransférase (AST) et d’alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (AST et ALT ≤ 5 LSN en cas d’atteinte hépatique tumorale documentée).
11. Fonction cardiaque adéquate : fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % à l’inclusion, telle que déterminée par échocardiogramme (ECHO) ou par acquisition multi-synchronisée (MUGA) dans les 14 jours précédant l’inclusion.
12. Temps de prothrombine (TP) normal > 70 % et temps de thromboplastine partielle (TCP), sauf pour les patients qui utilisent des anticoagulants.
13. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine sérique estimée ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault.
14. L’homme et la femme en âge de procréer doivent s’engager à utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l’essai et, si nécessaire, après la fin du traitement (voir le tableau 6 du protocole). L’homme doit également s’engager à ne pas donner de sperme et la femme à ne pas donner d’ovocytes pendant la période spécifiée.
15. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 3 jours précédant la date de début du traitement.
16. Disponibilité d’un échantillon FFPE archivé approprié de tissu tumoral primaire ou métastatique (le FFPE archivé a moins de 2 ans (souhaitable), maximum 5 ans (accepté), fixé au formol tamponné uniquement. L’aspiration à l’aiguille fine (échantillons cytologiques) et les biopsies des sites de métastases osseuses ne sont pas acceptables) ou le patient accepte une biopsie facultative à l’étude.
17. Être disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l’étude, y compris les visites programmées, le plan de traitement, les tests de laboratoire, l’échantillonnage d’échantillons pour la recherche et les autres procédures d’étude.
18. Affilié à un système de sécurité sociale.
19. Le patient doit signer un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l’essai. Si le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l’investigateur ou du promoteur, peut confirmer la signature du consentement du patient.

1. Patient, selon le jugement de l’investigateur, qui devrait être inclus dans une autre étude de recrutement évaluant un traitement anti-HER2 (y compris le zanidatamab).
2. Patient ayant reçu un traitement antérieur avec une thérapie dirigée contre HER2, sauf si elle est commercialisée pour l’indication de la cohorte de l’étude.
3. Autres tumeurs malignes primitives dans les 3 ans, à l’exception d’un carcinome in situ du col de l’utérus correctement traité par conisation et d’un carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané. Les survivants d’un cancer, ayant bénéficié d’un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure, ne présentant aucun signe de cette maladie depuis 4 ans ou plus et présentant un risque négligeable de récidive, sont admissibles à l’essai.
4. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire non liée à des métastases pulmonaires (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose).
5. Pneumonectomie antérieure.
6. Patient présentant une affection ou des signes de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, diathèse hémorragique active, infection active ou maladie psychiatrique) qui, de l’avis de l’investigateur, rendent sa participation à l’étude indésirable ou compromettraient le respect du protocole. Le dépistage des maladies chroniques n’est pas requis pour l’admissibilité.
7. Antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angine instable dans les 6 mois précédant l’inscription, taux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde ou maladie cardiaque cliniquement significative, telle qu’une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée ou tout antécédent d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique.
8. Preuve de compression médullaire ou de métastases cérébrales, définies comme étant cliniquement actives et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticoïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives ou traitées et asymptomatiques (c’est-à-dire sans signes ni symptômes neurologiques et ne nécessitant pas de traitement par corticoïdes ou anticonvulsivants) peuvent être inclus dans l’étude. Le patient doit avoir un état neurologique stable et ne présenter aucun signe de progression radiographique depuis au moins deux semaines avant la première administration de zanidatamab.
9. Patient présentant des signes de maladie leptoméningée. Si une maladie leptoméningée a été rapportée radiographiquement à l’IRM initiale, mais n’est pas cliniquement suspectée par l’investigateur, le sujet doit être exempt de symptômes neurologiques.
10. Pancréatite aiguë ou chronique non contrôlée ou maladie hépatique de classe C de Child-Pugh.
11. Patient présentant des toxicités non résolues suite à un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l’alopécie) non encore résolues à un grade ≤ 1 ou à la valeur initiale, selon la définition des critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE), version 5.0. L’inclusion d’un patient présentant des toxicités chroniques de grade 2 est laissée à la discrétion de l’investigateur, après consultation et approbation de l’investigateur coordinateur.
12. Patient recevant une corticothérapie systémique chronique à une dose de > 10 mg de prednisone ou une activité anti-inflammatoire équivalente, ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les deux semaines suivant la première administration de zanidatamab, sauf avis contraire de l’investigateur coordinateur. Les patients nécessitant un traitement par bronchodilatateurs, stéroïdes inhalés, topiques ou oculaires, ou par injections locales de stéroïdes, peuvent être inclus dans l’étude.
13. Traitement par anthracyclines dans les 90 jours précédant la première dose de zanidatamab et/ou charge totale à vie supérieure à 360 mg/m2 de doxorubicine ou équivalent.
14. Antécédents d’hypersensibilité potentiellement mortelle aux anticorps monoclonaux ou aux protéines recombinantes.
15. Femme enceinte ou qui allaite.
16. Participation à un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédant l’inclusion dans l’étude. La participation à un essai observationnel serait acceptable.
17. Patient refusant ou incapable de se conformer au suivi médical requis par l’essai pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
18. Personne privée de liberté ou placée sous garde ou tutelle.

Lancement de l’étude : Octobre 2025
Fin estimée des inclusions : Mars 2028
Nombre de patients à inclure : 105

Dr Barbara PISTILLI – Gustave Roussy – CLCC Villejuif

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