LEVEL

L’hypothèse est que le 177Lu-edotreotide peut augmenter significativement la survie sans progression (SSP) par rapport à l’évérolimus dans les carcinoïdes pulmonaires et thymiques.

Taux de réponse objective (ORR).
Taux de contrôle de la maladie (DCR).
Durée de la réponse (DoR).
Survie globale (OS).
Qualité de vie rapportée par le patient.

Bras Experimental :
Traitement avec 6 cycles de 7,5 ± 0,7 GBq 177Lu-édotréotide. L’administration du traitement prescrit est la suivante : un intervalle de 6 (± 2) semaines entre les cycles 1 et 2 suivi de tous les cycles restants (3-6) administrés 8 (± 1) semaines après le cycle précédent), si possible, ou jusqu’à la maladie progression, toxicité intolérable ou décès, selon la première éventualité.

Bras Contrôle: Comparateur Actif
Evérolimus 10 mg par voie orale une fois par jour (QD) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité intolérable ou décès, selon la première éventualité

1. Le comité d’examen institutionnel (IRB)/comité d’éthique indépendant (CEI) a approuvé le consentement éclairé écrit.
2. Patients ≥ 18 ans.
3. Patients qui ont des métastases confirmées histologiquement ou localement avancées non résécables bien/modérément différenciées ; Critères 2015 de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) ; tumeur neuroendocrine du poumon (carcinoïdes typiques et atypiques) ou d’origine thymique fonctionnelle ou non fonctionnelle.
4. Les patients doivent avoir les caractéristiques pathologiques appropriées basées sur la classification de l’OMS et la description de l’activité de prolifération comme indiqué par le nombre de mitoses pour 10 champs de haute puissance (HPF) et la présence de nécrose, ou l’indice Ki67.
5. En imagerie SSTR, toutes les lésions cibles sélectionnées RECIST v1.1 et toutes les autres lésions considérées comme dominantes par l’investigateur doivent être positives. Si une tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose (FDG) (FDG-PET) est réalisée (non obligatoire), toutes les lésions cibles RECIST v1.1 positives au FDG-PET et toutes les autres lésions positives au FDG-PET considérées comme dominantes par l’investigateur doivent également être positives en imagerie SSRT.
6. Les lésions doivent avoir montré des signes radiologiques de progression de la maladie dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. Chez les patients qui recevaient un traitement anticancéreux systémique, la progression doit être documentée pendant le traitement ou après l’arrêt du traitement en raison d’événements indésirables ou pour d’autres raisons. Patients sans traitement préalable, la documentation de la progression est également obligatoire pour observer et attendre la stratégie ou pendant le suivi après la chirurgie.
7. Les patients peuvent être inclus dans le traitement de première intention (naïfs de traitement systémique) ou peuvent avoir connu une progression sous analogues de la somatostatine ou des traitements systémiques supplémentaires, qui peuvent inclure, mais sans s’y limiter, une chimiothérapie, des agents ciblés ou une immunothérapie (maximum de 2 traitements antitumoraux systémiques antérieurs ).
   Remarque : les analogues de la somatostatine pour les patients atteints de tumeurs fonctionnelles sont autorisés.
8. Les patients ont une maladie métastatique ou localement avancée documentée par radiographie et mesurable au départ selon RECIST v1.1.
9. Un échantillon de tissu tumoral d’archive doit être disponible pour être soumis au laboratoire central avant le traitement de l’étude (36 mois). Si un échantillon de tissu tumoral d’archive n’est pas disponible, un nouvel échantillon de tissu de biopsie doit être fourni si possible.
10. Les patients qui ont un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
11. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse basée sur le respect de tous les critères de laboratoire suivants :
    1. Nombre de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm³ 
    2. Numération plaquettaire ≥ 75 × 10⁹/L.
    3. Hémoglobine ≥ 8 g/dL.
    4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN ou ≤ 3 × LSN pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ou de métastases hépatiques.
    5. Clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 ml/min, estimée par la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée par un prélèvement d’urine sur 24 heures (le DFG peut également être utilisé à la place du CrCl). Remarque : l’obstruction des voies rénales n’est pas autorisée.
    6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
12. Le sujet féminin doit fournir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et doit accepter d’utiliser une méthode de contraception médicalement acceptée et très efficace (c.-à-d. ceux dont le taux d’échec est inférieur à 1 %) pendant la durée du traitement à l’étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude.
13. Les patientes doivent accepter de ne pas allaiter ou de ne pas donner d’ovules à partir de la sélection et tout au long de la période d’étude, et pendant au moins 6 mois après l’administration finale du médicament à l’étude.
14. Les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d’étude, et pendant au moins 6 mois après l’administration finale du médicament à l’étude.
15. Les patients de sexe masculin avec une ou plusieurs partenaires enceintes ou qui allaitent doivent accepter de s’abstenir ou d’utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse ou de l’allaitement de la partenaire tout au long de la période d’étude et pendant au moins 6 mois après l’administration finale du médicament à l’étude.
16. Le sujet accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant le traitement de la présente étude.

1. Patients incapables d’avaler des comprimés.
2. Les patients atteints d’un carcinome neuroendocrinien peu différencié ou de haut grade (c. carcinome neuroendocrinien à grandes cellules du poumon, cancer du poumon à petites cellules) ou des tumeurs mixtes (c.-à-d. tumeur adénocarcinoïde) ne sont pas éligibles.
3. Patients atteints de métastases cérébrales à moins qu’ils ne soient stables sous traitement pendant > 12 semaines et sans preuve d’augmentation de la pression intracrânienne ou d’effet de masse.
4. Patients présentant une toxicité continue cliniquement significative (grade 2 ou supérieur à l’exception de l’alopécie) associée à un traitement antérieur (y compris un traitement systémique, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale).
5. Patients ayant reçu un diagnostic récent d’une autre tumeur maligne (dans les 12 mois précédant l’inclusion), patients sous traitement actif pour un autre cancer avant la première dose du médicament à l’étude, ou tout signe de maladie résiduelle d’une tumeur maligne précédemment diagnostiquée.
6. Les patients qui ont une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C active (par exemple, l’ARN du virus de l’hépatite C (VHC) [qualitatif] est détecté). Patients ayant des antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (VIH 1 ou 2).
7. Patients ayant reçu un vaccin vivant jusqu’à 4 semaines avant la première dose du traitement d’essai.
   Remarque : Les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement d’essai et au cours des 3 mois suivant la dernière dose de traitement.
8. Les patients qui ont des antécédents documentés d’événement vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire), d’angor instable, d’infarctus du myocarde ou de symptômes cardiaques (y compris l’insuffisance cardiaque congestive) compatibles avec la classe III-IV de la New York Heart Association dans les 6 mois précédant le premier dose du médicament à l’étude.
9. Traitement antérieur par radionucléide des récepteurs peptidiques (PRRT) ou inhibiteurs de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) (par ex. déforolimus, évérolimus, sirolimus, temsirolimus, etc.) ; ou radio-embolisation hépatique (dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l’étude).
10. Radiothérapie antérieure ou chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant la première dose du médicament à l’étude.
11. Patients ayant reçu une chimiothérapie, des produits biologiques, des agents expérimentaux et/ou un traitement antitumoral par immunothérapie qui n’est pas terminé 4 semaines avant la première dose du médicament à l’étude.
12. Patients ayant une hypersensibilité connue à l’évérolimus ou à tout excipient contenu dans la formulation médicamenteuse de l’évérolimus.
13. Patients ayant une hypersensibilité connue au 177Lu-édotréotide ou à tout excipient contenu dans la formulation médicamenteuse du 177Lu-édotréotide ou de la solution d’acides aminés néphroprotecteurs (AAS).
14. Incontinence urinaire spontanée actuelle empêchant une administration sûre du médicament expérimental (IMP), de l’avis de l’investigateur.
15. Les patients qui ont d’autres conditions médicales sous-jacentes qui, de l’avis de l’investigateur, nuiraient à la capacité du sujet à recevoir ou à tolérer le traitement et le suivi prévus.

Lancement de l’étude : Octobre 2023
Fin estimée des inclusions : Mars 2028
Nombre de patients à inclure : 120

Grupo Espanol de Tumores Neuroendocrinos