PRODIGE 118 - FFCD 2402 - PEHRiCCA

Evaluer la survie sans progression à 12 mois.

Taux de résection R0/R1.

Meilleure réponse globale.

Survie globale, SG médiane, SG à 12 et 24 mois.

Survie sans progression : SSP médiane, SSP à 24 mois.

Survie sans maladie chez les patients ayant subi une résection : survie sans maladie médiane, survie sans maladie à 12 et 24 mois.

Taux d’abandon avant l’opération.

Taux de traitement complet (préopératoire et postopératoire).

Réponse pathologique (patients réséqués).

Sécurité : EI liés au traitement, EI liés à l’immunité, complications postopératoires (Clavien Dindo).

Questionnaires sur la qualité de vie (QLQ-C30 +BIL21).

Traitement péri-opératoire : 4 cycles préopératoires et 4 cycles postopératoires de CISGEM plus RILVEGOSTOMIG. Pour chaque cycle, une administration à J1 toutes les 3 semaines. 750 mg par voie iv en 60 minutes. CISGEM : Pour chaque cycle, administration à J1 et J8 toutes les 3 semaines. Cisplatine 25 mg/m² en 1 heure IV dans 1000 ml de NaCl 0,9 % puis 500 ml de NaCl 0,9 %. Gemcitabine 1000 mg/m² en 30 mn IV dans 250 ml NaCl 0,9 %.

Traitement d’entretien : RILVEGOSTOMIG. Pour chaque cycle, une administration à D1 toutes les 3 semaines jusqu’à 12 mois ou jusqu’à progression de la tumeur. 750 mg par voie IV en 60 minutes (jusqu’à un total de 90 minutes).

1. Âge ≥ 18 ans.
2. OMS 0-1.
3. Poids > 30 kg.
4. Cholangiocarcinome intrahépatique histologiquement prouvé.
5. Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
6. Naïf de traitement systémique et traitement loco-régional du cancer des voies biliaires.
7. Maladie résécable avec au moins un des critères de risque élevé de rechute après résection :
   1. Taille de la tumeur ≥ 50 mm et/ou nombre de tumeurs ≥ 3 nodules (maximum 5), les nodules satellites peuvent être inclus (métastases intrahépatiques de taille < 2 cm, à < 2 cm du nodule primaire).
   2. cN1 (selon la classification TNM 8e édition 2017) : adénopathie hilaire, péri-duodénale et péri-pancréatique pour le cholangiocarcinome intrahépatique du foie droit et adénopathie hilaire, phrénique inférieure, gastro-hépatique pour le cholangiocarcinome intrahépatique du foie gauche.
   3. Risque de marge R1 : distance < 10 mm des structures majeures, c’est-à-dire les pédicules glissoniens droit et gauche et/ou les veines hépatiques.
8. Invasion macrovasculaire (veine porte et/ou veines hépatiques sus et/ou invasion de la veine cave). Paramètres adéquats :
   1. Aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) sériques ≤ 2,5 x à la limite supérieure de la normale (LSN).
   2. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 LSN. Ceci ne s’applique pas aux patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé.
   3. Ratio de prothrombine > 70 % et/ou facteur V > 70 % en cas de traitement anticoagulant oral.
   4. ≥ Albumine sérique 30 g/L.
   5. ≥ Hémoglobine 10 g/dl et pas de transfusion dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
   6. Nombre absolu de neutrophiles (PNN) ≥ 1,5 G/L .
   7. Plaquettes ≥ 150 G/L.
9. Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (calculée par la formule CKD – EPI).
10. Espérance de vie ≥ 3 mois.
11. Femmes ménopausées depuis au moins un an ou chirurgicalement infertiles depuis au moins 6 semaines, ou contraception hautement efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et pendant 7 mois après la dernière dose de médicament pour les femmes et 4 mois pour les hommes.
12. Un test de grossesse négatif pour l’inclusion de toutes les patientes en âge de procréer.
13. Patient couvert par un régime de la sécurité sociale française.
14. Consentement écrit et éclairé du patient avant l’exécution de toute procédure liée au protocole.
15. Patient disposant d’un échantillon de tissu tumoral disponible pour l’étude ou disposé à subir une biopsie.

1. Maladie non résécable ou existence de métastases ou d’une atteinte ganglionnaire à distance considérée comme métastatique.
2. Cirrhose avec Child Pugh ≥ B7.
   1. Tout antécédent de décompensation hépatique : encéphalopathie hépatique, présence d’ascites.
   2. Présence d’une hypertension portale cliniquement significative (numération plaquettaire < 150G/L et/ou rigidité du foie > 20kPa et/ou présence de varices œsophagiennes et/ou gastriques).
3. Histologie mixte (hépatocholangiocarcinome).
4. Toxicités persistantes (grade ≥ 2 NCI-CTCAE version 5.0) causées par un traitement anticancéreux antérieur.
   1. En cas de surdité importante avec un risque potentiel d’aggravation sous cisplatine.
   2. En cas d’association avec la phénytoïne à visée prophylactique.
   3. Traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
5. Contre-indication à l’immunothérapie : Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés ou toute maladie systémique grave ou non contrôlée.
6. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du traitement prévu par le protocole.
7. Antécédents de transplantation d’organes allogènes.
8. Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l’un des médicaments de l’étude ou à l’un des excipients du médicament de l’étude (cisplatine, gemcitabine et Rilvegostomig).
9. Administration d’un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l’étude. Note : Les patients, s’ils sont recrutés, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu’ils reçoivent le produit expérimental et jusqu’à 6 mois après la dernière dose du produit expérimental.
10. Infection non contrôlée par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les conditions requises pour l’inclusion sont les suivantes : ARN viral indétectable, taux de CD4+ ≥350 cellules/μL, pas d’antécédents d’infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois, état stable pendant au moins 4 semaines sous les mêmes médicaments anti-VIH.
11. Infection active et non traitée par l’hépatite B et/ou l’hépatite C. Note : Les patients ayant eu une infection par le VHB dans le passé ou une infection par le VHB résolue (définie par un test négatif de l’Ag HBs et un test positif de l’anticorps anti-cœur de l’hépatite B [HBc]) sont éligibles.
12. Autre cancer actif ou antécédent de cancer dans les 2 ans, à l’exception du carcinome in situ du col de l’utérus ou du carcinome cutané basocellulaire ou spinocellulaire ou de tout autre carcinome in situ considéré comme guéri.
13. Antécédents d’arythmie cliniquement significative, de cardiomyopathie de toute étiologie ; insuffisance cardiaque congestive symptomatique (telle que définie par la classe ≥ 3 de la New York Heart Association), antécédents d’infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois. et en cas de pathologie cardiorespiratoire, en particulier, contre-indiquant une hyperhydratation.
14. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
15. Femme enceinte ou allaitante.
16. Personne privée de liberté ou sous tutelle ou incapable de donner son consentement.
17. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.

Lancement de l’étude : Octobre 2025
Fin estimée des inclusions : Octobre 2027
Nombre de patients à inclure : 49

Dr Gael ROTH – CHU Grenoble

Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)