MEPENDAX

Il s’agit d’un essai en deux étapes :

Première étape : déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’association d’axitinib et d’étoposide métronomique oral chez les patients atteints de médulloblastome ou d’épendymome.

Deuxième étape : cohorte d’extension évaluant l’efficacité préliminaire à la dose recommandée pour la phase II (RDP2) de l’association. La 2e étape débutera après une réunion du comité indépendant de surveillance des données (IDMC). Deux cohortes de 9 patients atteints d’épendymome et de médulloblastome. Les patients traités lors de la première étape ne seront pas inclus dans la deuxième étape.

Experimental: Patients receiving axitinib in combination with etoposide

1. Diagnostic histologiquement prouvé d’épendymome ou de médulloblastome.
2. Classification du méthylome réalisée ou matériel disponible pour l’analyse du méthylome.
3. Maladie évolutive ou réfractaire confirmée malgré un traitement standard, ou pour laquelle il n’existe pas de traitement standard efficace.
4. Sujets masculins et féminins âgés de ≤ 4 à ≤ 25 ans à l’inclusion.
5. Poids ≥ 20 kg.
6. Lésion(s) cible(s) évaluable(s) selon RAPNO.
7. Statut de performance : statut de performance de Karnofsky (pour les patients de plus de 12 ans) ou score de Lansky Play (pour les patients de  ≤12 ans) ≥ 70 %. Les patients qui ne peuvent pas marcher en raison d’une paralysie ou d’un handicap neurologique stable, mais qui se déplacent en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l’évaluation du score de performanceEspérance de vie ≥ 3 moisAucune allergie connue à l’un des composés du traitement expérimentalCapable de prendre des traitements par voie orale.
8. Critères hématologiques :
   1. Nombre absolu de neutrophiles périphériques (NAN) ≥ 1 000/mm³ (non pris en charge).
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³ (non pris en charge).
   3. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (la transfusion est autorisée) Fonction cardiaque
9. Fraction de raccourcissement (FS) ≥ 29 % et fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au départ, comme déterminé par échocardiographie (obligatoire uniquement pour les patients ayant reçu un traitement cardiotoxique).
10. Fonction rénale et hépatique :
    1. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN) pour l’âge.
    2. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
    3. Alanine aminotransférase (ALT)/Aspartate aminotransférase (AST)/ ≤ 2,5 x LSN.
11. Capable de se conformer au suivi programmé et à la gestion de la toxicité.
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement.
13. Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adéquate et appropriée (conformément aux recommandations du Groupe de facilitation et de coordination des essais cliniques (CTFG)) pendant le traitement par le médicament à l’étude et pendant 6 mois après l’arrêt du médicament à l’étude.
14. Patient capable d’avaler confortablement des gélules.
15. Consentement éclairé écrit des parents/représentant légal, du patient et consentement adapté à l’âge avant toute procédure de dépistage spécifique à l’étude conformément aux directives locales, régionales ou nationales.
16. Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.

1. Chimiothérapie dans les 21 jours suivant le jour 1 du début du traitement à l’étude. Cette période peut être raccourcie en cas de traitement par vincristine (2 semaines) et prolongée à 6 semaines en cas de traitement par nitrosurées. La période est fixée à 5 demi-vies en cas de thérapies ciblées ou de chimiothérapie métronomique. La période est fixée à 2 semaines après l’administration de bevacizumab. Preuve d’une hémorragie récente du SNC de grade 1 sur l’IRM ou le scanner initial.
2. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l’absorption des médicaments par voie orale (p. ex., maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption).
3. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée (y compris antécédents d’arythmie cardiaque, par exemple, arythmie ventriculaire, supraventriculaire, nodale ou anomalie de conduction dans les 12 mois précédant le dépistage).
4. Hépatite virale active connue ou infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou toute autre infection non contrôlée.
5. Présence de toute toxicité extra-hématologique liée au traitement de grade NCI-CTCAE v5 ≥ 2 à l’exception de l’alopécie, de l’ototoxicité ou de la neuropathie périphérique.
6. Déficit immunitaire congénital connu.
7. Radiothérapie dans les 2 mois précédant J1 du début du traitement à l’étude. La RT palliative sur lésion non ciblée est autorisée jusqu’à 1 semaine avant le début du traitement.
8. Intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours suivant la première dose. La gastrostomie, la dérivation ventriculo-péritonéale, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale et l’insertion de dispositifs d’accès veineux centraux ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale majeure, mais pour ces procédures, un intervalle de 48 heures doit être respecté avant l’administration de la première dose du médicament expérimental.
9. Trouble de la coagulation.
10. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée (y compris antécédents d’arythmie cardiaque, par exemple, arythmie ventriculaire, supraventriculaire, nodale ou anomalie de conduction dans les 12 mois précédant le dépistage).
11. Hypersensibilité connue à l’un des médicaments étudiés ou à l’un des composants de la formulation.
12. Absence de contraception efficace chez les patientes en âge de procréer.
13. Femelles enceintes ou allaitantes.
14. Patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
15. Infections graves nécessitant une antibiothérapie parentérale.
16. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.

Lancement de l’étude : Octobre 2024
Fin estimée des inclusions : Avril 2026
Nombre de patients à inclure : 40

Pr Nicolas ANDRE – AP-HM – La Timone

Assistance Publique Hôpitaux De Marseille (AP-HM)