DOVIPA

Estimer la réponse antitumorale du mFOLFIRINOX + Dostarlimab + vitamine D3 HD orale chez des patients ayant un cancer du pancréas métastatique non prétraité.

Evaluer la sécurité et la tolérabilité de l’association mFOLFIRINOX + Dostarlimab + Vitamine D3 HD selon la version 5.0 des Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Evaluer l’efficacité antitumorale de l’association mFOLFIRINOX + Dostarlimab + Vitamine D3 HD.

Bras expérimental – Combinaison de mFOLFIRINOX plus dostarlimab et vitamine D3 par voie orale.

• Dostarlimab par voie intraveineuse  à la dose de 500 mg toutes les 3 semaines (J1 et J21 des cycles 1 à 4), puis à la dose de 1 000 mg toutes les 6 semaines (à partir du cycle 5)
• Vitamine D3 par voie orale à la dose de 8 000 UI/j pendant 14 jours, puis 4 000 UI/j.
• mFOLFIRINOX: Oxaliplatine 85 mg/m² le J1, J15 et J29, par voie intraveineuse sur 2 heures, immédiatement suivi d’acide folinique 400 mg/m² ou de lévofolinate de calcium 200 mg/m² en perfusion IV de 2 heures, avec ajout d’irinotécan 180 mg/m² selon la dose administrée en perfusion IV de 90 minutes via un connecteur en Y, immédiatement suivie d’une perfusion continue de 5-fluorouracile à 2400 mg/m² pendant 46 heures (cycle 1 à cycle 4). À partir du cycle 5, le mFolfirinox sera remplacé par du LV5FU au J1, J15 et J29 (Acide folinique 400 mg/m² Ou lévofolinate de calcium 200 mg/m² en perfusion IV de 2 h + 5-fluoro-uracile 2400 mg/m² en perfusion continue sur 46 h. À partir du cycle 5, J1 = J43.

1. 18 ans ≤ Âge ≤ 75 ans.
2. Aucun traitement antérieur pour l’adénocarcinome pancréatique de stade 4.
3. Adénocarcinome du pancréas métastatique de stade 4 confirmé histologiquement.
4. Maladie mesurable déterminée selon les directives des Critères d’Évaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides (RECIST version 1.1).
5. Tissu tumoral accessible disponible pour une biopsie fraîche.
6. Espérance de vie > 3 mois.
7. Statut ECOG ≤ 1.
8. Fonction hématologique :
   1. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 90 g/L, polynucléaire neutrophiles ≥ 1 500 cellules/mm³
   2. Plaquettes ≥ 100 000 cellules/mm³
   3. Pour les patients ne prenant pas de warfarine : Rapport normalisé international (INR) < 1,5 ou temps de prothrombine (TP) < 1,5 x LSN et soit le temps de céphaline activé (TCA) soit aPTT <1,5 x LSN. Les participants prenant de la warfarine peuvent être inclus avec une dose stable et un INR thérapeutique < 3,5.
9. Fonction hépatique :
   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
   2. Transaminases ≤ 2,5 x LSN (≤ 5x LSN ,si des métastases hépatiques sont présentes)
   3. Albumine sérique > 3,0 g/dL
10. Fonction rénale : taux de filtration glomérulaire sérique CLcr ≥ 50 mL/min (la formule de Cockroft-Gault doit être utilisée pour le calcul de la CLcr).
11. Uracilemie < 16 ng/ml.
12. Absence d’infection active et absence d’infection grave au cours des 30 derniers jours.
13. Patient capable de comprendre et désireux de signer et de dater le formulaire de consentement éclairé lors de la visite de dépistage avant toute procédure spécifique au protocole.
14. Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.
15. Affiliation à un régime de sécurité sociale.

1. Carcinome endocrine ou acineux du pancréas.
2. Patient présentant une cirrhose ou une maladie hépatique ou biliaire instable actuelle selon l’évaluation de l’investigateur, définie par la présence d’ascite, d’encéphalopathie, de coagulopathie, d’hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes/gastriques ou de jaunisse persistante.
3. Intervention chirurgicale majeure, blessure traumatique significative dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
4. Métastases cérébrales connues, tumeur du système nerveux central (SNC) ou épidurale.
5. Traitement anticancéreux antérieur pour un adénocarcinome du pancréas y compris le traitement néoadjuvant ou adjuvant.
6. Cardiopathie coronaire cliniquement pertinente ou antécédent d’infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, ou risque élevé d’arythmie incontrôlée (pour les hommes : QTc ≥ 450 ms, pour les femmes : QTc ≥ 470 ms).
7. Antécédent de malignité au cours des 5 dernières années.
8. Antécédents ou présence actuelle à l’examen physique d’une maladie du système nerveux central ou de neuropathie périphérique ≥ grade 1 selon les Critères de Toxicité Courants pour les Événements Indésirables (CTCAE) v5.0.
9. Toute maladie significative qui, selon l’avis de l’investigateur, exclurait le patient de l’étude.
10. Patient présentant une déficience en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ou homozygote 7/7 pour UGT1A1 ; le test doit être réalisé pour tous les patients avant l’administration de 5-FU, conformément à la communication de l’ANSM concernant la recommandation sur le risque élevé de non-test de DPD chez les patients avant l’administration de 5-FU.
11. Patient ayant préalablement subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
12. Patient ayant subi une greffe d’organe solide/allogénique.
13. Patient étant diagnostiqué avec une immunodéficience ou recevant une thérapie systémique chronique par stéroïdes (à une dose dépassant 10 mg par jour d’équivalent de prednisone).
14. Patient ayant reçu une thérapie systémique par corticoïdes (>10 mg de prednisone par jour ou équivalent) dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l’étude ou recevant toute autre forme de médication immunosuppressive.
15. Patient ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début prévu du traitement de l’étude.
16. Sérologie VIH positive.
17. Sérologie VHB positive.
18. Sérologie VHC positive.
19. Patient ayant une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
20. Antécédents de pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) ayant nécessité des corticoïdes ou présente actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
21. Infection active nécessitant un traitement systémique.
22. Patient privé de liberté ou sous tutelle.
23. Allergie ou hypersensibilité connue à l’une des molécules à l’étude ou à l’un de ses excipients.
24. Femme enceinte ou allaitante.

Lancement de l’étude : Février 2025
Fin estimée des inclusions : Août 2026
Nombre de patients à inclure : 35

Pr Jaafar BENNOUNA – Hôpital Foch

Hôpital Foch