PAZOGLIO

Phase I
• Déterminer la Dose Recommandée (DR) à administrer en phase II du pazopanib par voie orale en phase d’entretien du « protocole STUPP ».
• Déterminer la Dose Maximale Tolérée (DMT) du pazopanib associé au TMZ pendant la phase d’entretien du « protocole STUPP ».
Phase II
• Evaluer l’efficacité, en termes de survie sans progression à 6 mois, du pazopanib par voie orale en phase d’entretien du « protocole STUPP ».

Définir la tolérance globale du pazopanib associé au « protocole STUPP » en phase d’entretien.
Evaluer l’activité anti-tumorale de l’ajout du pazopanib en phase d’entretien du « protocole STUPP ».
Déterminer la médiane de la Survie Sans Progression (SSP), le taux de survie sans progression à 12 mois.
Déterminer la médiane de Survie Globale (SG), le taux de survie globale à 6 et 12 mois.
Etudier la pharmacocinétique (PK) du pazopanib administré en combinaison avec le TMZ.
Etudier la pharmacocinétique (PK) du TMZ administré en combinaison avec le pazopanib.

Le pazopanib, sera administré une fois l’évaluation tumorale effectuée et après la réalisation du protocole Stupp (TMZ + Radiation).

1. Patients ayant pris connaissance de la note d’information et ayant signé le consentement éclairé.
2. Patients âgés de Age ≥ 18 ans et < à 70 ans.
3. Patients dont le diagnostic de GBM supratentoriel est confirmé par histologie avec résection complète ou partielle et pour lesquels une chimiothérapie-radiothérapie adjuvante est indiquée.
4. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) doit se situer entre 0 et 1 ou l’Indice de Karnofsky entre 80 et 100 %.
5. Disponibilité de tissu tumoral pour tous les patients en vue de l’analyse des biomarqueurs avant et /ou pendant le traitement avec le produit expérimental.
6. Dose de corticostéroïdes stable depuis plus d’une semaine.
7. Espérance de vie d’au moins trois mois.
8. Fonctions hématologiques, biologiques et rénales normales :
   1. Fonction hématologique normale (neutrophiles (PNN) ≥ 1.5 x 10⁹/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL (5.6 mmol/L), plaquettes  100 x 10⁹/L).
   2. Absence de troubles de la coagulation ou bilan d’hémostase normal (TCA ≤ 1,2 LNS, TP ou INR ≤ 1,2 LNS) sans transfusion dans les 7 jours qui précèdent le bilan hématologique.
   3. Fonction rénale normale (créatinine < 1.5 mg/dL (133μmol/L) et rapport protéine/créatinine urinaires (UPC) < 1. Si créatinine ≥ 1.5mg/dL, la clairance de la créatinine devra être ≥ 50 mL/min. Si UPC ≥ 1, une protéinurie des 24 h devra être < 1 g pour que le patient soit éligible), les patients recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si l’INR est stable.
9. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sanguin négatif dans les 14 jours précédant l’administration de la première dose de médicament expérimental et 6 mois après la dernière dose du produit à l’étude et doivent accepter d’utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de l’étude, tel que défini dans la section Grossesse de la partie Sécurité.
10. Un patient sera éligible pour participer à cette étude uniquement s’il est ayant-droit ou bénéficiaire de la sécurité sociale.

1. Traitements antérieurs par cytotoxique ou radiothérapie du glioblastome.
2. Traitement chirurgical qui consiste en une biopsie exclusive ou absence de chirurgie initiale.
3. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d’augmenter le risque de saignement gastro-intestinal.
4. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d’affecter l’absorption du produit expérimental.
5. Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms.
6. Antécédents de maladie cardiovasculaire dans les six derniers mois.
7. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ou PAS ≥140 mm Hg ou pression artérielle diastolique ou PAD ≥ 90 mm Hg).
8. Chirurgie ou traumatisme majeurs survenus dans les 28 jours précédant la première administration de médicament expérimental ou présence d’une plaie non cicatrisée, d’une fracture ou d’un ulcère (les procédures telles que la mise en place d’un cathéter ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures).
9. Saignement actif ou diathèse hémorragique.
10. Lésions endobronchiales connues ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires, augmentant le risque d’hémorragie pulmonaire.
11. Hémoptysie récente ( ½ cuillère à café de sang rouge dans les huit semaines précédant la première administration du médicament de l’étude).
12. Antécédents de cancer, à l’exception des cancers en, rémission complète depuis plus de 5 ans, des carcinomes baso-cellulaire cutanés totalement réséqués, des carcinomes in situ ou épithélioma in situ du col utérin traités.
13. Toute affection préexistante grave ou instable, médicale, psychiatrique ou autre, susceptible de menacer la sécurité du patient, le consentement éclairé ou le respect des procédures de l’étude.
14. Patient incapable ou refusant d’arrêter les médicaments interdits (inhibiteurs puissants du CYP3A4 susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de pazopanib ou substrats de CYP3A4, CYP2C8 et CYP2D6 avec une fenêtre thérapeutique étroite) (cf section 6.9.2), pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies du médicament (le plus long des deux) avant la première administration du médicament expérimental et pendant la durée de l’étude. Les inducteurs du CYP3A4 doivent être évités car ils risquent de réduire les concentrations plasmatiques de pazopanib.
15. Les antiépileptiques inducteurs d’enzyme (EIAED) ne sont pas autorisés.
    1. Le traitement par l’un des traitements anticancéreux suivants:
       radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours avant la première dose de pazopanib
       OU
    2. chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, traitement expérimental ou hormonothérapie dans les 14 jours ou cinq demi-vies d’un médicament (période la plus longue) avant la première dose de pazopanib.
16. Administration d’un médicament expérimental non anticancéreux dans les 30 jours ou les cinq demi-vies (le plus long des deux) précédant la première administration du médicament de l’étude.
17. Les personnes vulnérables :
    1. Les femmes enceintes, les parturientes et les mères qui allaitent,
    2. Les personnes privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative, les personnes hospitalisées sans consentement en vertu des articles L. 3212-1 et L. 3213-1 qui ne relèvent pas des dispositions de l’article L. 1121-8
    3. et les personnes admises dans un établissement sanitaire ou social à d’autres fins que celle de la recherche
    4. Les personnes majeures faisant l’objet d’une mesure de protection légale ou hors d’état d’exprimer leur consentement
18. Toute participation à d’autres études biomédicales est interdite sauf les études ne portant pas sur les médicaments, dispositifs et produits.
19. Personnes privées de liberté ou sous tutelle.
20.  Toute toxicité présente liée à un traitement anti-cancéreux antérieur de grade > 1 et/ou évoluant, excepté l’alopécie.

Lancement de l’étude : Juin 2015
Fin estimée des inclusions : Février 2027
Nombre de patients à inclure : 51

Dr Esma SAADA-BOUZID  – Centre Antoine Lacassagne – CLCC Nice

Centre Antoine Lacassagne – CLCC Nice