REPROGRAM-2

Evaluer l’intérêt du Régorafénib en association avec une chimiothérapie (cyclophosphamide métronomique, capécitabine) et de l’aspirine à faible dose comme traitement d’induction de 2 mois avant le début de la chimiothérapie dans le traitement de deuxième intention du carcinome colorectal métastatique.

Bras expérimental : Régorafénib + Capécitabine métronomique + Cyclophosphamide métronomique + Aspirine à faible dose suivis d’une chimiothérapie de deuxième intention (Bevacizumab + FOLFOX ou FOLFIRI).

Bras comparateur actif : Chimiothérapie de deuxième intention (Bévacizumab + FOLFOX ou FOLFIRI).

1. Patients atteints d’un cancer colorectal métastatique histologiquement prouvé en progression après une première ligne de chimiothérapie +/- thérapie ciblée.
2. Les patients doivent avoir été traités pour leur maladie métastatique avec l’un des schémas suivants en première ligne de traitement :
   1. FOLFOX (Oxaliplatine, 5-Fluoro-uracile)
   2. FOLFIRI (Irinotécan, 5-Fluoro-uracile)
   3. FOLFIRINOX (irinotécan, oxaplipatine, 5-fluoro-uracile) ou FOLFOXIRI (irinotécan, oxaliplatine, 5-fluoro-uracile).
   4. FOLFOX et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement)
   5. FOLFIRI et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement)
   6. FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI et anti-VEGFA (bevacizumab uniquement)
   7. FOLFOX et anti-EGFR (Epiderman Growth Factor Recepto)
   8. FOLFIRI et anti-EGFR
   9. FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI et anti-EGFR (Il convient de noter qu’une chimiothérapie prescrite pour des métastases survenant dans les six mois suivant la fin d’une chimiothérapie adjuvante est considérée comme une deuxième ligne de traitement.)
3. Les patients doivent avoir des antécédents de résistance à la chimiothérapie de première ligne, définis par
   1. Progression de la maladie au cours de la première ligne de traitement de leur maladie métastatique, moins de 3 mois après la dernière exposition à la chimiothérapie (même un schéma de chimiothérapie mentionné ci-dessus ou un traitement d’entretien à base de 5-Fluoro-uracile).
   2. Rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la fin d’une chimiothérapie adjuvante à base de FOLFOX.
   3. Rechute de la maladie dans les 6 mois suivant la résection chirurgicale des métastases après une première ligne de chimiothérapie.
4. Espérance de vie d’au moins 3 mois.
5. Femme ou homme âgé de ≥ 18 ans.
6. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group World Health Organization (ECOG-WHO) ≤ 1.
7. Maladie mesurable définie selon RECIST v1.1 (scanner ou IRM).
8. Statut moléculaire : les patients éligibles doivent présenter un statut stable aux microsatellites (MSS), une absence de mutation BRAF V600E (gène B(Raf, val600-to-glu) et un statut RAS (Séquences associées aux rétrovirus) connu.
9. Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse, du foie et des reins.
   1. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L ; plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L.
   2. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x ULN, phosphatase alcaline sérique < 5 x ULN, aminotransférases (AST/ALT) ≤ 3 × ULN en l’absence de métastases hépatiques ou ≤ 5 en présence de lésions hépatiques.
   3. Débit de filtration glomérulaire de Cockcroft > 50 ml/min.
   4. Protéinurie < 2+ (analyse d’urine à la bandelette) ou ≤ 1g/24h.
10. Pas de contre-indication à l’injection de produit de contraste iodé pendant la tomodensitométrie.
11. Pour les patientes en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le début de l’étude jusqu’à 210 jours après la dernière dose de régorafénib. Les hommes et les femmes sont tenus d’utiliser un moyen de contraception adéquat pendant l’étude (le cas échéant).
12. Consentement éclairé signé et daté.
13. Capacité à respecter le protocole de l’étude, selon le jugement de l’investigateur.
14. Inscription dans un système national de soins de santé (CMU incluse).

1. Diagnostic d’une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l’inclusion (à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau traité de manière curative et/ou du cancer in situ du col de l’utérus et/ou de la vessie réséqué de manière curative).
2. Participation actuelle à une étude portant sur un agent expérimental. Les patients doivent être inclus au moins 21 jours après la dernière administration de l’agent expérimental.
3. Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptible d’entraver le respect du protocole de l’étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l’inclusion dans l’essai.
4. Patient sous protection judiciaire (curateur, tutelle) et/ou privé de liberté.
5. Intervention chirurgicale prévue au cours du premier mois de traitement ou toute intervention susceptible de modifier le calendrier d’administration du régorafénib au cours du premier mois de traitement.
6. Exposition antérieure au régorafénib.
7. Exposition antérieure à un traitement anti-angiogénique autre que le bevacizumab.
8. Déficit complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
9. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
10. Femmes enceintes ou allaitantes.
11. Insuffisance cardiaque congestive ≥ New York Heart Association (NYHA) classe 2, angor instable (symptomatologie angineuse au repos).
12. Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d’apparition récente (apparu au cours des 3 derniers mois).
13. Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début de l’étude.
14. Arythmie cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés).
15. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou pression diastolique > 100 mmHg malgré un traitement médical optimal), ou antécédents de crise hypertensive, ou encéphalopathie hypertensive.
16. Épanchement pleural ou ascite entraînant une gêne respiratoire (dyspnée ≥ CTCAE de grade 2).
17. Infection en cours >grade 2 CTCAE V5.
18. Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
19. Hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement antiviral.
20. Sujets souffrant de troubles épileptiques nécessitant un traitement médicamenteux.
21. Antécédents d’allogreffe d’organe.
22. Sujets présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, quelle qu’en soit la gravité.
23. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
24. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
25. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d’abcès intra-abdominal ou d’hémorragie gastro-intestinale active dans les 6 mois précédant l’inclusion.
26. Déshydratation CTCAE v4 grade ≥ 1.
27. Hypersensibilité connue à l’un des médicaments de l’étude, à l’une des classes de médicaments de l’étude ou à l’un des excipients de la formulation.
28. Pneumopathie interstitielle avec signes ou symptômes persistants.
29. Protéinurie persistante de grade CTCAE 3 (>3,5 g/24 heures).
30. Sujet incapable d’avaler des médicaments par voie orale.
31. Toute condition de malabsorption, toxicité non résolue supérieure au grade 1 de CTCAE (V4) attribuée à toute thérapie/procédure antérieure, à l’exception de l’alopécie, de l’hypothyroïdie et de la neuropathie induite par l’oxaliplatine ≤ grade 2.
32. Thérapie anticancéreuse systémique, y compris thérapie cytotoxique, inhibiteurs de la transduction du signal, immunothérapie et thérapie hormonale pendant cet essai ou dans les 3 semaines.
33. Traitement par tout autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant le début de l’étude, SAUF ASPIRIN.
    Co-administration de médicaments susceptibles d’interagir avec le régorafénib, c’est-à-dire les inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4 ou de l’UGT1A9 (UDP-glucuronosyltransférase 1-9).

Lancement de l’étude : Mai 2023
Fin estimée des inclusions : Novembre 2029
Nombre de patients à inclure : 446

Dr Angélique VIENOT – CHU de Besançon

Centre Hospitalier Universitaire de Besançon