PRODIGE 94 - BIG G122

L’objectif principal de l’étude est d’évaluer le taux de réponse objective (ORR) à 4 mois (sur la base des critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumor]) des patients atteints d’un cancer gastrique avancé PD-L1 CPS ≥ 5 traités par EXL01 plus nivolumab et FOLFOX en première ligne.

Bras A Experimental : Nivolumab combiné au FOLFOX + EXL01.

Bras B : Nivolumab + FOLFOX.

1. Les patients doivent avoir daté et signé un formulaire de consentement éclairé écrit et approuvé. Ce consentement doit être obtenu avant l’exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux prodigués au patient.
2. Les patients doivent être désireux et capables de se conformer aux visites prévues, au programme de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l’étude.
3. Cancer gastrique inopérable, avancé ou métastatique ou carcinome de la jonction gastro-œsophagienne ou de l’œsophage distal et adénocarcinome prédominant confirmé histologiquement.
4. Expression de PD-L1 avec un score positif combiné (PD-L1 CPS) ≥5, Note : l’information doit être disponible au moment de l’inclusion, l’examen sera réalisé localement dans le centre et confirmé secondairement de manière centralisée.
   • Nota bene (NB) : si le patient a reçu un traitement néoadjuvant/adjuvant, ce traitement doit être terminé au moins 6 mois avant que le diagnostic de maladie métastatique ou récurrente ne soit posé. La radiothérapie palliative est autorisée et doit être terminée 2 semaines avant la randomisation.
5. Au moins une lésion mesurable évaluée par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v 1.1 et la faisabilité d’évaluations radiologiques répétées ; l’évaluation radiographique de la tumeur doit être effectuée dans les 28 jours précédant la randomisation.
6. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
7. Fonction hématologique et organique finale adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant la randomisation du traitement de l’étude :
   • Globules blancs ≥ 2000/μL
   • Neutrophiles ≥ 2000/μL
   • Plaquettes ≥ 100.000/μL
   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
   • Albumine sérique ≥ 30 g/L
   • Taux de créatinine sérique ≤ 150 μM et clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) > 50 ml/minute
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN(ou ≤ 5,0 x LSN en présence de métastases hépatiques)
   • Aspartame aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN en cas de métastases hépatiques)
   • Potassium ≥ 1,0 x LIN
   • Magnésium ≥ 1,0 x LIN
   • Calcium ≥ 1,0 x LIN
8. Intervalle QT corrigé de la ligne de base ≤ 450 msec pour les hommes et ≤ 470 msec pour les femmes.
9. Disponibilité d’un échantillon représentatif de tissu tumoral pour la recherche translationnelle exploratoire ; des échantillons de tissu tumoral, soit des blocs de tissu fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE), soit des coupes de tissu tumoral non colorées (au moins 20 lames chargées positivement) provenant d’un site primaire ou métastatique doivent être soumis au laboratoire central.
10. Inscription dans un système national de soins de santé (PUMa-Protection Universelle Maladie incluse).
11. Âge ≥ 18 ans.
12. Les femmes ne doivent pas être enceintes, ni allaiter, ni attendre de concevoir pendant l’étude.
    • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début de l’étude,
    • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode adéquate de contraception ou de contrôle des naissances pendant toute la durée du traitement à l’étude et 5 mois (nivolumab), 9 mois (oxaliplatine), 6 mois (5-FU) ou au moins 1 mois (EXL01) après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude au patient,
    • Les hommes qui sont fertiles et sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant toute la durée du traitement à l’étude et 6 mois (nivolumab, oxaliplatine ou 5-FU) ou au moins 1 mois (EXL01) après la dernière dose du traitement à l’étude. En outre, les hommes doivent être prêts à s’abstenir de tout don de sperme pendant cette période.

1. Statut HER-2 positif connu ou statut HER-2 inconnu avant l’inclusion.
2. Métastases cérébrales actives ou antécédents connus de carcinomatose leptoméningée.
3. Ascite qui ne peut être contrôlée par des interventions appropriées.
4. Maladie antérieure active au cours des 3 dernières années, à l’exception des cancers localement curables qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein.
5. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée ; le diabète sucré de type I, l’hypothyroïdie ne nécessitant qu’une substitution hormonale, les troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l’alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou les affections qui ne devraient pas réapparaître en l’absence d’un facteur déclenchant externe sont autorisés.
6. Pneumopathie interstitielle symptomatique ou susceptible d’interférer avec la détection ou la prise en charge d’une toxicité pulmonaire suspectée d’être liée au traitement,
7. Traitement antérieur par un anticorps anti-PD(L)1, anti-LAG-3 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur par des vaccins antitumoraux ou d’autres agents antitumoraux immunostimulants.
8. Persistance d’une toxicité (The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event [NCI CTCAE] v 5.0) de grade >1 liée à des traitements anticancéreux antérieurs.
9. Chirurgie majeure dans les 28 jours (4 semaines) précédant la première dose du traitement à l’étude.
10. Thérapie antitumorale concomitante non planifiée (par exemple, chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, radiothérapie, immunothérapie).

Critères d’exclusion liés à EXL01

1. Obstruction gastro-intestinale, mauvaise prise orale, difficulté à prendre des médicaments par voie orale ou difficultés à avaler ; les sondes nasogastriques ne sont pas autorisées.
2. Malabsorption gastro-intestinale connue.
3. Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d’une étude expérimentale peuvent participer à condition qu’il se soit écoulé au moins 3 mois depuis la dernière dose de l’agent expérimental précédent.
4. Transplantation antérieure de moelle osseuse allogénique ou transplantation antérieure d’un organe solide.
5. Transplantation de microbiote fécal dans les 3 mois précédant la sélection, Note : Les patients doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications du traitement avant de commencer l’intervention de l’étude.
6. L’administration actuelle de probiotiques ou l’administration prévue de probiotiques pendant le traitement n’est pas autorisée.
   NB : Les thérapies suivantes doivent être évitées pendant l’étude ; toutefois, elles ne sont pas interdites si, selon l’évaluation de l’investigateur, elles sont nécessaires à la gestion clinique :
   • Anti-inflammatoires non stéroïdiens,
   • Antiacides,
   • inhibiteurs de la pompe à protons.
7. Consommation excessive d’alcool : une consommation modérée, définie comme ne dépassant pas 1 verre par jour pour les femmes et 2 verres par jour pour les hommes, est autorisée.
8. Allergie et/ou hypersensibilité connue à l’un des composants ou excipients des traitements de l’étude (nivolumab, EXL01), à tout autre produit biothérapeutique vivant, et/ou au soja ou aux produits contenant du soja.
9. Antécédents connus ou infection parasitaire gastro-intestinale nouvellement diagnostiquée dans les 3 mois précédant la sélection. NB : Les patients doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications du traitement avant de commencer l’intervention de l’étude.
10. Maladie intestinale inflammatoire active (maladie de Crohn, recto-colite hémorragique, maladie cœliaque) ou toute maladie intestinale chronique grave avec diarrhée incontrôlée, ou autre maladie inflammatoire nécessitant des médicaments anti-inflammatoires (selon les critères d’exclusion n°8).

Critères d’exclusion liés à la chimiothérapie

1. Virus de l’hépatite B (VHB), virus de l’hépatite C (VHC) et/ou infection par le virus de l’immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2) actifs ou chroniques. Les participants sont éligibles s’ils
   • ont une charge de VHC contrôlée, définie comme un ARN de l’hépatite C indétectable par réaction en chaîne de la polymérase, soit spontanément, soit en réponse à un traitement antérieur réussi contre l’hépatite C,
   • ont été vaccinés contre le VHB et ne présentent qu’une positivité anti-HBs et aucun signe clinique d’hépatite,
   • sont porteurs de l’antigène de surface du VHB (HBsAg) et de l’anticorps de base de l’hépatite B (HBc) (c’est-à-dire qu’ils ont éliminé le VHB après l’infection),
   • sont HBsAg+ avec une infection VHB chronique (depuis 6 mois ou plus) et remplissent les conditions ci-dessous :
     • Charge virale de l’ADN du VHB <100 UI/mL,
     • ont des valeurs de transaminases normales ou, en cas de métastases hépatiques, des transaminases anormales, avec un résultat AST/ALT <3 × ULN, qui ne sont pas attribuables à l’infection par le VHB,
     • Commence ou maintient d’un traitement antiviral si cela est cliniquement indiqué selon l’investigateur.
2. Utilisation de tout vaccin vivant (atténué) dans les 28 jours (4 semaines) précédant la randomisation, pendant la durée de l’étude ; les vaccins vivants comprennent, sans s’y limiter, les vaccins suivants : fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe.
3. Utilisation continue ou concomitante du médicament antiviral sorivudine ou de ses analogues chimiquement apparentés, tels que la brivudine.
4. Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD ; dosage de l’uraciémie >16 ng/ml), les résultats du dosage de l’uraciémie doivent être disponibles avant l’inclusion.
5. Toute condition qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait interférer avec l’évaluation du produit expérimental ou l’interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l’étude.
6. Neuropathie sensorielle périphérique connue avec déficience fonctionnelle selon le critère d’exclusion n°9) avant le premier traitement, selon le résumé des caractéristiques du produit (SmPC) de l’oxaliplatine.
7. Infection potentiellement grave connue, selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du 5-FU
9. Maladie cardiaque active cliniquement significative ou infarctus du myocarde dans les 6 mois, compte tenu de la cardiotoxicité du 5-FU, selon le résumé des caractéristiques du produit du 5-FU
11. Antécédents connus d’hypersensibilité au 5-FU, à l’oxaliplatine ou à la leucovorine, ou à l’un de leurs excipients, selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces produits.

Critères d’exclusion liés à des questions géographiques, sociales et juridiques

1. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiatriques.
2. Patient sous régime de protection juridique (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice) ou décision administrative ou incapable de donner son consentement.

Lancement de l’étude : Janvier 2025
Fin estimée des inclusions : Mars 2026
Nombre de patients à inclure : 120

GERCOR – Multidisciplinary Oncology Cooperative Group