FIRST-ALLO MDS

Démontrer une amélioration de la survie sans maladie (DFS) chez les patients bénéficiant d’une greffe d’emblée à partir d’un donneur apparenté par rapport à 0,35 (cohorte prospective historique).

Survie globale (OS).
Incidence de la greffe après identification du donneur.
Incidence de transformation en LAM à partir de l’inclusion.
Rechute ou progression.
Prise de greffe.
Rejet aigu et tardif.
Mortalité sans rechute (NRM).
GvHD aiguë.
GvHD chronique.
Infections graves (CTAE grade 3-4).
Evénements cardiaques de grade 2-4 CTAE.

1. Conditionnement :
   1. TBF RIC
      – fludarabine (4jous, 160 mg/m2 total) J-5 à J-2
      – busulfan (2 jours, 6.4 mg/kg) J-4 à J-3
      – thiotepa (5mg/kg) J-6
   2. TEC RIC
      – Thiotepa 5 mg/kg à J-13
      – Cyclophosphamide 400 mg/m2/j de J-12 à J-10
      – Etoposide 100 mg/m2/j de J-12 à J-10
      – Fludarabine 30mg/m2/j de J-6 à J-2
      – Busulfan 3.2mg/kg/j de J-5 à J-4
2. Source de cellules obtenues
   Cellules souches périphériques en priorité recueillies selon les habitudes des centres. Dose minimale cible de 4.106 cellules nuclées/kg du poids receveur.
   Cellules issues de la moelle osseuse est possible, prélevées selon la pratique de chaque centre avec une dose minimale cible de 3 × 10⁸ cellules nucléées/kg de poids corporel idéal du
   receveur, sans dépasser le volume donneur de 20ml/kg
3. Prophylaxie de la GvHD
   – En cas de donneur géno-identique, thymoglobuline J-3 et J-2, 2 jours, 5 mg/kg total dose, ciclosporine à partir de J1 en IV (3 mg/kg/jour) ou J-3 par voie orale (3mg/kg x 2 par jour) jusqu’à J120 (en absence de GVH) et mycophénolate mofétil (MMF) (15mg/kg x 2 par jour) de J+1 à J+30.
   – En cas de donneur haplo-identique : cyclophosphamide (2 jours, 100 mg/kg) de J +3 à J+4 (adapté an cas de surpoids) puis ciclosporine (3 mg/kg x 2 par jour per os) de J+5 à J+ 120 et MMF (15mg/kg x 2 par jour) de J+5 à J+30.

1. Age ≥ 50 ans et ≤ 70 ans.
2. Donneur familial HLA géno-identique ou haplo-identiqueidentifié.
3. La maladie répond à au moins un des critères suivants :
   1. Risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’IPSS classique.
   2. Risque intermédiaire-1 si fibrose médullaire > grade I ou cytogénétique à risque défavorable selon R IPSS ou classé à haut ou très haut risque selon R IPSS ou si le SMD est secondaire au traitement d’une néoplasie.
4. Critères habituels pour une greffe :
   1. ECOG ≤ 2.
   2. Absence d’infection sévère et non contrôlée.
   3. Fonction cardiaque compatible.
   4. ASAT et ALAT ≤ 2,5N, bilirubine totale ≤ 2N, clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (selon la formule de Cockroft).
5. En cas de greffe avec un donneur haplo-identique, absence d’anticorps spécifiques du donneur (DSA) détectés chez le patient avec un MIF >1000 (anticorps dirigés contre l’haplotype distinct entre le donneur et le receveur) selon les recommandations de l’EBMT.
6. Méthodes de contraception doivent être prescrites aux femmes en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude. En cas d’utilisation de cyclophosphamide, une méthode contraceptive efficace doit être prescrite aux hommes pendant toute la durée de leur participation.
7. Bénéficiant d’une couverture d’assurance maladie.
8. Avec un consentement éclairé écrit signé.

NB : Les méthodes contraceptives autorisées sont :
Pour les femmes en âge de procréer et en l’absence de stérilisation définitive :
– contraception hormonale combinée orale, intravaginale ou transdermique
– contraception hormonale progestative seule orale, injectable ou implantable
– dispositif intra-utérin (DIU)
– système de libération hormonale intra-utérin (SIU)
– occlusion tubaire bilatérale
– partenaire vasectomisé
– abstinence sexuelle (uniquement si mode de vie préféré et habituel des participantes).
Pour les hommes, en l’absence de stérilisation permanente : abstinence sexuelle, préservatifs

1. Blaste médullaire > 15 % au moment de l’inclusion.
2. SMD avec excès de blastes >10% et mutation NPM1 ou anomalie génétique récurrente liée à la LAM (OMS 2022).
3. Chimiothérapie (chimiothérapie intensive LMA like ou agent déméthylant) pour traiter le SMD au stade actuel.
4. Disponibilité d’un donneur non apparenté 10/10 (MUD) en l’absence de donneur géno-identique.
5. Patient présentant une infection non contrôlée.
6. Cancer au cours des 5 dernières années (sauf carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome « in situ » du col de l’utérus.
7. Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine <30ml/min (selon la formule de Cockroft).
8. Avec contre-indications aux traitements utilisés pendant la recherche.
9. Insuffisance coronarienne non contrôlée, infarctus du myocarde récent < 6 mois, manifestations actuelles d’insuffisance cardiaque, troubles du rythme cardiaque non contrôlés, fraction d’éjection ventriculaire < 50 %.
10. Avec insuffisance cardiaque selon NYHA (II ou plus).
11. Patient présentant une séropositivité pour le VIH ou le HTLV1 ou une hépatite B ou C active définie par une PCR positive pour le VHB ou le VHC.
12. Vaccin contre la fièvre jaune ou tout vaccin vivant dans les 2 mois précédant la transplantation.
13. Grossesse (β-HCG positive) ou allaitement.
14. Maladie médicale ou psychiatrique débilitante qui les empêcherait de donner un consentement éclairé et bien compris ou de bénéficier d’un traitement et d’un suivi optimaux.
15. Sous protection légale (tutelle ou curatelle).

Lancement de l’étude : Février 2024
Fin estimée des inclusions : Février 2028
Nombre de patients à inclure : 65

Dr Marie ROBIN – Hôpital St Louis (AP-HP)

Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP)