GLOASIS

PFS à la fin du C17 (chaque cycle dure 21 jours).

Taux de réponse global (ORR) et taux de réponse complète (CRR).
Durée de réponse (DOR).
Survie sans événement (EFS).
Survie sans maladie (DFS).
Survie globale (OS).

Cette étude ouverte, multicentrique, de phase II, en trois cohortes, est conçue pour évaluer une combinaison de Zanubrutinib/Venetoclax/Glofitamab ou Venetoclax/Glofitamab chez les sujets à haut risque atteints de lymphome à cellules du manteau (MCL) de première intention ou R/R.

Trois cohortes indépendantes seront gérées :

• La cohorte A comprendra des sujets atteints d’une maladie primaire réfractaire ou évolutive dans les 24 mois suivant le début du traitement de première intention (POD 24).
• La cohorte B sera ouverte aux sujets atteints de MCL R/R et réfractaires ou progressifs à un inhibiteur de BTK administré précédemment (> 24 mois si première intention).
• La cohorte C ne recrutera que les sujets MCL nouvellement diagnostiqués et non traités présentant des caractéristiques à très haut risque.

Dans la cohorte A, le sujet doit répondre aux critères d’inclusion suivants :

1. Le sujet doit être primaire réfractaire ou en progression dans les 24 mois suivant le début du traitement de première intention (POD24 défini comme le temps entre D1C1 de la première ligne de traitement et la signature ICF)) (y compris un anti-CD20 associé à une chimiothérapie). Le sujet préalablement exposé à l’inhibiteur de la BTK en première intention est éligible. Le sujet en échec de la première ligne de cellules CAR-T est éligible.
2. Les sujets primaires réfractaires (c’est-à-dire atteints d’une maladie évolutive) à l’association BTKi et Venetoclax ne seront pas éligibles.

Dans la cohorte B, le sujet doit répondre au critère d’inclusion suivant :

1. Le sujet doit être R/R MCL et réfractaire ou progressif à un inhibiteur de la BTK administré dans une ligne de traitement précédente (le nombre de lignes de traitement n’est pas limité). En cas de première progression, le délai entre le diagnostic (défini comme D1C1 de la première ligne de traitement) et l’inclusion (définie comme la date de signature ICF) doit être supérieur à 24 mois.
2. Le sujet précédemment exposé à une thérapie Bcl-2 et/ou en rechute après une thérapie cellulaire CAR-T est éligible, sauf s’il présente une maladie évolutive sous l’association BTKi et Venetoclax.

Dans la cohorte C, le sujet doit répondre aux critères d’inclusion suivants :

1. Sujet non traité auparavant pour un lymphome à cellules du manteau.
2. Sujet à haut risque de rechute présentant au moins deux des facteurs de risque suivants :
   1. Mutation TP53, expression del17p ou p53 (IHC) > 50 %,
   2. variante blastoïde,
   3. caryotype complexe,
   4. réarrangement c-myc (FISH),
   5. Ki67≥30%,
   6. score MIPI élevé (ou MIPI simplifié)
   7. score combiné MIPI élevé ((c’est-à-dire score MIPI élevé + Ki67≥30%) : ce critère seul est suffisant.

    

Le sujet doit répondre à tous les critères supplémentaires suivants pour être inscrit à l’étude des cohortes A, B et C :

1. Le sujet est ≥ 18 ans et < 80 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
2. Le sujet a compris et a volontairement signé et daté un consentement éclairé avant toute évaluation/procédure spécifique à l’étude.
3. Sujet atteint d’un lymphome à cellules du manteau prouvé histologiquement (dernière classification de l’OMS). Le diagnostic doit être confirmé par l’expression phénotypique de CD5, CD20 et de la cycline D1 ou par la translocation t(11;14). Les tissus diagnostiques doivent être disponibles pour un examen pathologique central et des études moléculaires auxiliaires.
4. Maladie mesurable bidimensionnellement définie par au moins un ganglion unique ou une lésion tumorale ≥ 1,5 cm évaluée par tomodensitométrie, ou une lésion extraganglionnaire mesurable bidimensionnellement (≥ 1 cm), telle que mesurée par tomodensitométrie et/ou examen clinique.
5. Maladie de stade II-IV,
6. Statut de performance ECOG de 0, 1, 2.
7. Espérance de vie de plus de 3 mois.
8. Fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine > 30 mL/min ; calculé par la formule Cockcroft Gault ou la formule MDRD.
9. Fonction hépatique adéquate selon la plage de référence du laboratoire local comme suit (sauf si elle est due à une atteinte d’un lymphome) :
   1. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5x limite supérieure de la normale (LSN).
   2. Bilirubine < 1,5 x LSN (sauf si l’augmentation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d’origine non hépatique. auquel cas la bilirubine totale doit être < 3 x LSN).
10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) (voir la section 14.7 pour plus de détails) doivent avoir des résultats négatifs à un test de grossesse urinaire/sérique hautement efficace 10 à 14 jours avant le jour 1 du cycle 1 et dans les 24 heures précédant le jour 1 du cycle 1 avant. de commencer le traitement à l’étude et accepter de s’abstenir de tomber enceinte ou d’allaiter pendant la participation à l’étude et jusqu’à au moins 18 mois après C1 avec l’obinutuzumab, ou 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), ou 2 mois après la dernière dose de Glofitamab. , ou ou 1 mois après la dernière dose de Zanubrutinib (le cas échéant), ou 30 jours après la dernière dose de Venetoclax, selon la période la plus longue. WOCBP s’engage à rester abstinent (de rapports hétérosexuels) ou à utiliser deux méthodes de contraception, et à s’abstenir de donner des ovules, pendant la période de traitement et pendant au moins 18 mois après la dernière dose d’obinutuzumab, 3 mois après la dernière dose de tocilizumab ( le cas échéant), 2 mois après la dernière dose de Glofitamab, 1 mois après la dernière dose de Zanubrutinib (le cas échéant) et 30 jours après la dernière dose de Venetoclax (se référer à la rubrique 14.6).
11. Les hommes en âge de procréer (voir la section 14.6 pour plus de détails) acceptent de rester abstinents (de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des méthodes efficaces de contrôle des naissances avec une partenaire féminine non enceinte en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte et de s’abstenir de donner du sperme. , pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d’Obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose de Glofitamab, 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), 30 jours après la dernière dose de Venetoclax, 1 semaine après la dernière dose de Zanubrutinib (le cas échéant).
12. Fonction adéquate de la moelle osseuse, telle que définie par :
    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/mm³, sauf pour les sujets présentant une atteinte médullaire chez lesquels l’ANC doit être ≥ 500/mm³.
    2. Plaquettes ≥ 75 000/mm³, sauf pour les sujets présentant une atteinte médullaire chez lesquels la numération plaquettaire doit être ≥ 50 000/mm³.
13. Sujet couvert par tout système de sécurité sociale (France).
14. Sujet qui comprend et parle l’une des langues officielles du pays, sauf si la réglementation locale autorise des traducteurs indépendants.
15. Sujet ayant un statut vaccinal SRAS-COV2 conforme aux directives/recommandations nationales locales (COSV, ANRS MIE).
16. Le sujet doit être disposé et capable de se conformer à l’hospitalisation prescrite par le protocole lors de l’administration des deux premières doses de Glofitamab. Le sujet doit également être disposé à se conformer à toutes les procédures liées à l’étude.
17. Les événements indésirables liés à un traitement anticancéreux antérieur doivent avoir atteint un grade ≤ 1 (à l’exception des toxicités hématologiques).

Le sujet qui répond à l’un des critères suivants sera exclu de l’inscription à l’étude pour les cohortes A, B et C :

1. Statut CD20 négatif prouvé ou précédemment connu sur FFPE IHC au moment de la rechute ou du diagnostic du MCL.
2. Pour les sujets des cohortes A et B : auparavant réfractaires au traitement par l’association d’inhibiteurs de BTK et de thérapies Bcl-2.
3. Toute thérapie antérieure avec un anticorps bispécifique ciblant CD3 et CD20.
4. Antécédents actuels ou passés d’atteinte du système nerveux central ou méningée par lymphome.
5. Utilisation de tout traitement médicamenteux anticancéreux standard ou expérimental, y compris des agents biologiques (par ex. anticorps monoclonaux dans les 30 jours suivant le début (Jour 1) du traitement à l’étude, sauf BTKi pour les sujets inclus dans la cohorte B, qui peut être poursuivi jusqu’au C1D1 et sauf traitement topique ou traitement hormonal si le critère 33 est respecté. Un traitement corticostéroïde <25 mg/jour de prednisone ou équivalent est autorisé dans les 2 semaines précédant la perfusion d’obinutuzumab.
6. FEVG < 50 % tel que déterminé par échocardiographie ou méthode isotopique.
7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle qu’arythmies incontrôlées, instables ou symptomatiques, angine instable, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe III (modérée) ou de classe IV (sévère) telle que définie par l’État de New York. Classification fonctionnelle des associations cardiaques ou évaluation objective. Maladie cardiaque de classe C ou D. Intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque > 480 millisecondes selon la formule de Fridericia. ; Antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place ; Hypertension artérielle non contrôlée, indiquée par au moins 2 mesures consécutives de la pression artérielle, au moment du dépistage, montrant une pression artérielle systolique > 170 mmHg et une pression artérielle diastolique > 105 mmHg et/ou une hypertension non contrôlée avec une pression artérielle systolique > 140 mmHg malgré un traitement hypertensif bien conduit pendant au moins au moins 6 mois.
8. Taux d’hémoglobine < 8 g/dL ; Nombre absolu de neutrophiles <1 G/L (<0,5G/L si lié à un lymphome) ; Plaquettes < 75 G/L (< 50 G/L si lié à un lymphome).
9. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le dépistage.
10. Exiger l’utilisation d’un anticoagulant par warfarine ou d’antagonistes équivalents de la vitamine K (par exemple, phenprocoumone).
11. Nécessite un traitement avec un inhibiteur ou un inducteur modéré ou puissant du CYP3A.
12. Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant l’inscription (sauf le vaccin COVID) ou anticipation qu’un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l’étude.
13. Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients. Ou Contre-indication à tout traitement étudié.
14. Allergie connue à tous les inhibiteurs de la xanthine oxydase ou à la rasburicase.
15. Déficit en G6DP précédemment documenté.
16. Réactions antérieures sévères aux anticorps monoclonaux anti-CD20 ou toxicité significative antérieure (autre que la thrombocytopénie) avec l’inhibiteur de Bcl-2.
17. Traitement préalable avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale), dans les 2 semaines ou cinq demi-vies (selon la plus courte des deux) avant la première dose de l’étude.
18. Incapable d’avaler des gélules ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale telle qu’un syndrome de malabsorption, une résection de l’estomac ou de l’intestin grêle, des procédures de chirurgie bariatrique, une maladie inflammatoire symptomatique de l’intestin ou une occlusion intestinale partielle ou complète.
19. Antécédents de troubles hémorragiques graves tels que l’hémophilie A, l’hémophilie B, la maladie de von Willebrand ou antécédents d’hémorragie spontanée nécessitant une transfusion sanguine ou une autre intervention médicale.
20. Maladie actuelle ou antérieure d’une maladie du SNC, telle qu’un accident vasculaire cérébral, l’épilepsie, une vascularite du SNC, une maladie neurodégénérative : ou une hémorragie intracrânienne : Sujets ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne qui n’ont pas subi d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire ou d’hémorragie intracrânienne au cours des 2 dernières années. et n’ont aucun déficit neurologique résiduel, tel que jugé par l’investigateur, sont autorisés.
21. Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l’exclusion des infections fongiques des lits des ongles) lors de l’inscription à l’étude ou de tout épisode majeur d’infection (tel qu’évalué par l’investigateur) dans les 4 semaines précédant le premier traitement à l’étude.
22. Virus de l’immunodéficience humaine (VIH) connu, pour les sujets dont le statut VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage si la réglementation locale l’exige.
23. Résultats de tests positifs pour les anticorps du virus de l’hépatite C (VHC) : les sujets positifs aux anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l’ARN du VHC.
24. Résultats de tests positifs pour l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) (définis comme une sérologie positive pour l’AgHbs) Les sujets présentant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définis comme un AgHbs négatif et un AbHbc positif) peuvent être inclus si l’ADN du VHB est indétectable, à condition qu’ils soient prêts à subir Tests ADN le jour 1 de chaque cycle et tous les trois mois pendant au moins 12 mois après le dernier cycle de traitement à l’étude et un traitement antiviral approprié.
25. Test SARS-CoV-2 positif dans les 7 jours précédant l’inscription. Le résultat du test antigénique rapide est également acceptable.
26. Infection documentée par le SRAS-CoV-2 dans les 6 mois suivant le premier traitement à l’étude (cycle 1, jour 1) : les sujets peuvent être éligibles s’ils ne présentent aucun symptôme respiratoire persistant, aucun signe d’infiltration pulmonaire au scanner thoracique et ont une PCR négative au cours du premier 30 jours avant le premier traitement à l’étude (cycle 1, jour 1).
27. Tuberculose suspectée ou latente (confirmée par un test de libération d’interféron-γ positif).
28. Infection virale Epstein-Barr active chronique connue ou suspectée ou preuve d’une sérologie HTLV1 positive.
29. Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement d’un système organique mettant la vie en danger qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l’absorption ou le métabolisme des traitements de l’étude, ou mettre les résultats de l’étude en danger.
30. Une SCT allogénique préalable est autorisée en l’absence de GVHD active et de traitement immunosuppresseur actif (à discuter avec le moniteur médical).
31. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement :
    1. Sujets ayant des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immune et recevant une dose stable d’hormone thyroïdienne de remplacement peut être éligible.
    2. Sujets atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d’insuline sont éligibles pour l’étude.
    3. Sujets ayant des antécédents d’hépatite auto-immune, de lupus érythémateux disséminé, de maladie inflammatoire de l’intestin, de thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la sclérose en plaques ou la glomérulonéphrite seront exclus.
    4. Sujets ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunitaire, d’anémie hémolytique auto-immune, de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave, de myosite, de polyarthrite rhumatoïde, de vascularite ou d’autres maladies auto-immunes seront exclues à moins qu’elles n’aient pas eu besoin d’un traitement systémique au cours des 12 derniers mois.
32. Sujet ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée.
33. Malignité active autre que celle traitée dans cette recherche. Antécédents de tumeurs malignes, sauf si le sujet est indemne de la maladie depuis ≥ 2 ans. Cependant, les sujets présentant les antécédents/conditions concomitantes suivants sont autorisés :
    1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
    2. Carcinome in situ du col de l’utérus.
    3. Carcinome in situ du sein.
    4. Découverte histologique fortuite d’un cancer de la prostate (T1a ou T1b) à l’aide du système de stadification clinique tumeur, ganglions et métastases [TNM].
34. Enceinte, envisageant de le devenir ou allaitante WOCBP.
35. Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique susceptible d’interférer avec la participation ou la compréhension des exigences de l’étude (selon la décision de l’investigateur).
36. Maladie pulmonaire grave ou débilitante, antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, pneumopathie non infectieuse ou maladies pulmonaires incontrôlées, y compris, mais sans s’y limiter, la fibrose pulmonaire et les maladies pulmonaires aiguës.
37. Antécédents connus ou suspectés de HLH, sauf s’ils sont liés à un lymphome.
38. Antécédents cliniquement significatifs de cirrhose hépatique, de lésion hépatique continue d’origine médicamenteuse, de maladie alcoolique du foie, de stéatohépatite non alcoolique, de cirrhose biliaire primitive, d’obstruction extrahépatique continue causée par une lithiase biliaire, une cirrhose du foie ou une hypertension portale.
39. INR ou PT > 1,5 x LSN, ou pourcentage rapide < 70 % (si pourcentage rapide utilisé à la place des unités basées sur le temps pour signaler le PT), en l’absence d’anticoagulation thérapeutique.
40. aPTT > 1,5 x LSN en l’absence d’anticoagulation thérapeutique ou d’anticoagulant lupique.
41. Transplantation antérieure d’organe solide.
42. Personne privée de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative.
43. Personne hospitalisée sans consentement.
44. Personne majeure sous protection légale.

NB : pour les 42, 43, 44 s’il existe un bénéfice individuel pour de tels sujets, un Comité d’Ethique devra en être informé au cas par cas.

Lancement de l’étude : Février 2025
Fin estimée des inclusions : Mai 2028
Nombre de patients à inclure : 100

Dr  Chloé GOURC BERTHOD – LYSARC

The Lymphoma Academic Research Organisation (LYSARC)