GFPC 04-2023 REPOROS

L’objectif principal est d’évaluer le taux de réponse objective (ORR) selon les critères RECIST v1.1.
Une réponse objective correspond à une réponse complète (RC) ou partielle (RP) confirmée radiologiquement selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1) et évaluée par une relecture centralisée par un comité indépendant en aveugle.

Relecture centralisée de la survie sans progression (PFS).
Relecture centralisée du taux de contrôle de la maladie (DCR).
Relecture centralisée du taux de réponse objective intracrânienne (ic-ORR).
Survie globale (OS).
Profil de tolérance du Repotrectinib selon les critères NCI-CTCAE V5.0.
Durée de la réponse (DOR) évaluée chez les patients ayant obtenu une réponse objective déterminée par l’investigateur sur la base de RECIST v1.1.
Délai de détérioration des symptômes pulmonaires.
Délai de détérioration de la qualité de vie.
Analyses de sous-groupes en fonction du degré d’autonomie (« Performance Status ») et de l’âge.

1. ECOG PS ≥ 2 au moment de l’inclusion Et/ou un âge ≥ 70 ans.
2. Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement d’un CBNPC localement avancé ou métastatique présentant un réarrangement du gène ROS1, détecté par toute méthode de diagnostic basée sur les acides nucléiques (séquençage de nouvelle génération [NGS], séquençage Sanger, transcription inverse-réaction en chaîne de la polymérase), hybridation fluorescente in situ (Break-apart FISH) ou immunohistochimie (IHC) (confirmée par un test NGS ou qPCR).
3. Accepter et être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit approuvé par le comité de protection des personnes. – Au moins une lésion cible mesurable selon RECIST v1.1. Une maladie mesurable au niveau du SNC uniquement, telle que définie par RECIST v1.1, est autorisée.
4. Une chimiothérapie cytotoxique antérieure pour une maladie avancée ou métastatique est autorisée. Lors du début de traitement par repotrectinib, au moins 14 jours ou 5 demi-vies (le plus court des deux) doivent s’être écoulés après l’arrêt de la chimiothérapie cytotoxique antérieure (ou au moins 42 jours pour les nitrosourées, la mitomycine C et la doxorubicine liposomale antérieures) et tous les effets secondaires des traitements antérieurs doivent avoir disparu au grade ≤ 1 (CTCAE Version 5.0) à l’exception de l’alopécie.
5. Une immunothérapie antérieure (par exemple anti-PD-1, anti-PDL1, anti-TIM3, anti-OX40) est autorisée. Lors du début de traitement par repotrectinib, au moins 14 jours doivent s’être écoulés après l’arrêt du traitement d’immunothérapie antérieur et tous les effets secondaires liés à l’immunité des traitements antérieurs doivent s’être résorbés à un grade ≤ 1.
6. Aucun TKI ROS1 antérieur n’est autorisé pour la cohorte naïve de TKI.
7. Un TKI ROS1 antérieur est autorisé pour la cohorte prétraitée par TKI (30 % des patients au maximum). Au moins 7 jours ou 5 demi-vies (le plus court des deux) doivent s’être écoulés depuis la fin du traitement par le dernier ROS1i avant de commencer le traitement par repotrectinib pour les sujets inclus dans les cohortes d’expansion prétraitées par TKI. Tous les effets secondaires des traitements antérieurs par ROS1i doivent avoir disparu à un niveau ≤ 1 avant le début du traitement par repotrectinib. Les ROS1i antérieurs autorisés comprennent le crizotinib, le ceritinib, le lorlatinib, le brigatinib, l’entrectinib, l’ensartinib, le cabozantinib.
8. Les sujets présentant des métastases symptomatiques du SNC et/ou une carcinomatose leptoméningée asymptomatique sont éligibles.
9. Espérance de vie ≥ 3 mois.
10. Sujet affilié à un système de sécurité sociale approprié.
11. Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants :
    1. Neutrophiles ≥ 1500/mm³ sans G-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes)
    2. Lymphocytes ≥ 500/mm³ 
    3. Plaquettes ≥ 100 000/mm³ sans transfusion
    4. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère
    5. INR ou TCA ≤ 1,5, limite supérieure de la normale (LSN)
    6. Ceci s’applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d’anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable
    7. ASAT, ALAT et phosphatase alcaline ≤ 2,5xLSN, avec les exceptions suivantes :
       1. Patients présentant des métastases hépatiques documentées : ASAT et/ou ALAT ≤ 5 x LSN
       2. Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN
    8. Bilirubine sérique ≤1,25 x LSN
    9. Les patients atteints de la maladie de Gilbert et présentant un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être recrutés
    10. Clairance de la créatinine calculée (CRCL) ≥ 45 ml/min
12. Méthode de contraception adéquate pendant la période de traitement.
    1. Pour les femmes :
       Toutes les femmes en âge de procréer doivent accepter d’éviter toute grossesse pendant l’étude et doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par repotrectinib et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
       Les méthodes contraceptives hautement efficaces consistent en une stérilisation préalable, un dispositif intra-utérin (DIU), un système intrautérin de libération d’hormones (SIU), des contraceptifs injectables ou implantables et l’abstinence.
       La contraception hormonale doit commencer 7 jours avant la première dose du traitement à l’étude.
       En raison d’une perte potentielle d’efficacité des contraceptifs hormonaux due à l’interaction avec l’intervention de l’étude, si les femmes en âge de procréer utilisent des contraceptifs hormonaux (y compris des contraceptifs hormonaux oraux), elles doivent utiliser soit une autre forme de contraception non hormonale hautement efficace, soit une méthode de barrière fiable. Les sujets féminins doivent s’abstenir de tout don d’ovules depuis la sélection jusqu’à au moins 2 mois après la dernière dose du médicament  à l’étude.
    2. Pour les hommes :
       Les participants masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs en latex pendant le traitement par repotrectinib et pendant les 4 mois suivant la dernière dose, même si le participant a subi une vasectomie réussie ou si la partenaire est enceinte ou allaite.
       Les sujets masculins doivent s’abstenir de tout don de sperme depuis la sélection jusqu’à au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l’étude.

1. Tumeurs malignes autres que le CBNPC dans les 2 ans précédant l’inclusion, à l’exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, OS attendue à 5 ans ≥ 90 %) traitées avec une issue curative attendue (telles que le carcinome in situ du col de l’utérus traité de manière adéquate, le cancer de la peau basocellulaire ou squameux, le cancer de la prostate localisé traité chirurgicalement avec une intention curative, le carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement avec une intention curative).
2. Les patients atteints d’hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie par un test positif à l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou d’hépatite C. Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) ou dont l’infection par le VHB a été résolue (définie par la présence d’anticorps de base de l’hépatite B [HBcAb] et l’absence d’HBsAg) ne sont éligibles que s’ils sont négatifs pour l’ADN du VHB. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l’hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l’ARN du VHC.
3. Tuberculose active.
4. Infections sévères dans les 2 semaines précédant l’inclusion, y compris, mais sans s’y limiter, l’hospitalisation pour complications d’une infection, bactériémie ou pneumonie sévère.
5. Maladie cardiovasculaire significative, telle que les maladies cardiaques classe II ou supérieure selon la classification de la New York Heart Association, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant l’inclusion, arythmie instable ou angor instable.
6. Intervention chirurgicale majeure autre que celle pour le diagnostic de la maladie dans les 28 jours précédant l’inclusion ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure pendant la durée de l’étude.
7. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d’examen physique ou résultat de laboratoire permettant de suspecter raisonnablement une maladie ou un état qui contre indique l’utilisation d’un médicament expérimental ou qui peut affecter l’interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
8. Les patients souffrant de maladies ou d’affections qui interfèrent avec leur capacité à comprendre, à suivre et/ou à se conformer aux procédures de l’étude.
9. Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique.
10. Patient privé de liberté ou placé sous tutelle ou curatelle.
11. L’investigateur estime que le patient ne peut pas ou ne veut pas se conformer aux exigences du protocole.

Lancement de l’étude : Octobre 2024
Fin estimée des inclusions : Octobre 2027
Nombre de patients à inclure : 30

Pr Laurent GREILLIER
Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille

Pr Olivier BYLICKI
Hôpital d’instruction des armées (HIA) Sainte Anne – Toulon

Groupe Français de Pneumo-Cancérologie (GFPC)

Centre Hospitalier Intercommunal de Toulon – La Seyne sur Mer (CHITS)