CARE-1

Comparer l’efficacité de l’association d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI-ICI) avec le nivolumab-ipilimumab (NIVO-IPI) par rapport à l’association d’inhibiteurs de tyrosine kinase du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (ICI-TKI) chez les patients à risque intermédiaire et faible avec un CCRm non traité auparavant sur la base de la stratification PDL1.

Bras expérimental – Bras A – Nivolumab + Ipilimumab puis traitement d’entretien par Ipilimumab :

Administration de Nivolumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines, à la dose de 3 mg/kg + Ipilimumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines, à la dose de 1 mg/kg. Cette combinaison sera injectée pendant 4 cycles à 21 jours d’intervalle. Puis, en l’absence d’effet secondaire, le traitement d’entretien se poursuivra par Nivolumab par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines à la dose de 240 mg ou toutes les 4 semaines à la dose de 480 mg selon le choix du médecin enquêteur pour une durée maximale de 2 ans.

Bras expérimental – Bras B – TKI anti-EGFR + Immunothérapie : Le choix de la combinaison se fait par l’enquêteur parmi :

• Administration d’Axitinib par voie orale deux fois par jour à la dose de 5 mg + Pembrolizumab par voie intraveineuse à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines ou de 400 mg toutes les 6 semaines.
• Administration de Cabozantinib par voie orale une fois par jour à la dose de 40 mg + Nivolumab par perfusion à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines.
• Administration de Lenvatinib par voie orale une fois par jour à la dose de 20 mg + Pembrolizumab par voie intraveineuse à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines ou de 400 mg toutes les 6 semaines.

1. Carcinome rénal métastatique confirmé histologiquement (stade IV de l’AJCC) avec une composante à cellules claires.
2. mRCC à risque intermédiaire ou faible tel que défini par la classification IMDC.
3. Patients adultes de sexe masculin ou féminin (≥ 18 ans à l’inclusion).
4. Statut de Performance Karnofsky (KPS) ≥ 70%.
5. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, selon l’évaluation de l’investigateur et
   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/μL (≥ 1,5 GI/L).
   2. Plaquettes ≥ 100 000/μL (≥ 100 GI/L).
   3. Hémoglobine ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L).
   4. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 x LSN.
   5. Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) à l’aide de l’équation CKD-EPI.
6. Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant réalisation de toute procédure spécifique au protocole.
7. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites de l’étude et aux procédures conformément au protocole.
8. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou en bénéficier.
9. Les patientes doivent soit ne pas être en état de procréer soit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l’administration du médicament à l’étude. Les femmes en état de procréer doivent avoir accepté d’utiliser une méthode de contraception barrière, telle que le préservatif, et en plus une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement dans le cadre de cet essai et jusqu’à 5 mois après la dernière dose du traitement à l’étude.
10. Les hommes fertiles avec une partenaire féminine en état de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode barrière de contraception, comme le préservatif, pendant la durée du traitement et jusqu’à 4 mois après la dernière dose du traitement à l’étude.. Leurs partenaires en état de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception très efficace pendant la même période.
11. Les femmes en état de procréer ne doivent pas être enceintes lors du screening.

1. Traitement anticancéreux systémique antérieur pour le CCRm, y compris les agents expérimentaux. Note: Un traitement adjuvant systémique antérieur est autorisé en cas de CCR complètement réséqué et si la récidive est survenue au moins 6 mois après la dernière dose de traitement adjuvant.
2. Les métastases cérébrales non contrôlées (traitées de manière adéquate par radiothérapie et/ou radiochirurgie avant la randomisation sont éligibles). Sujets qui présentent des symptômes neurologiques en raison de leur métastases du SNC ou qui reçoivent un traitement systémique aux corticostéroïdes (équivalent prednisone > 10 mg/jour) au moment prévu de la randomisation ne sont pas éligibles.
3. Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux par anti-vitamine K. A l’exception de l’utilisation des HBPM ou d’anticoagulants oraux directs, si considérée comme sans danger selon l’évaluation de l’investigateur.
4. Le sujet souffre d’une maladie intercurrente ou récente incontrôlée, importante, telle que les conditions suivantes :
   1. Troubles cardiovasculaires :
      1. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde, arythmies cardiaques graves (par ex. flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
      2. Hypertension non contrôlée malgré un traitement antihypertenseur optimal.
      3. Accident vasculaire cérébral ou autre événement ischémique symptomatique ou événement thromboembolique grave (par exemple, embolie pulmonaire symptomatique [EP], l’EP accidentelle est acceptable si elle est jugée sans danger par l’investigateur) dans les 3 mois précédant la randomisation.
   2. Saignement gastro-intestinal actif ou obstruction symptomatique du tractus gastrointestinal (GI).
   3. Saignement cliniquement significatif, notamment hématurie, hématémèse ou hémoptysie incontrôlée.
   4. Maladie auto-immune symptomatique ou nécessitant un traitement systémique immunosuppresseur au cours des deux dernières années à compter de la date de randomisation.
   5. Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (équivalent > 10 mg de prednisone par jour) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Note: Les stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques sont autorisés. Des doses de stéroïdes de remplacement surrénaliens équivalent à > 10 mg par jour de prednisone sont autorisées. L’utilisation transitoire à court terme de corticostéroïdes systémiques pour des affections allergiques (par exemple, allergie aux produits de contraste) est également autorisée.
   6. Infection active nécessitant un traitement systémique.
   7. Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie, chirurgie gastro-intestinale, ablation des métastases cérébrales) dans les 4 semaines précédant la randomisation ou une plaie/ulcère/fracture osseuse grave non cicatrisante.
5. Les femmes enceintes ou allaitantes.
6. Toute autre tumeur maligne active au moment de la randomisation ou du diagnostic d’une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la randomisation qui nécessite un traitement actif, à l’exception des cancers localement curables qui ont été apparemment guéris.
7. Hypersensibilité à l’une des substances actives ou à l’un des excipients administrés au cours de l’étude.
8. Utilisation de vaccins vivants dans les 28 jours précédant la randomisation.
9. Les personnes privées de liberté ou sous tutelle, ou pour lesquelles il serait impossible de subir le suivi médical requis par le procès, pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.

Lancement de l’étude : Avril 2024
Fin estimée des inclusions : Mai 2032
Nombre de patients à inclure : 1250

Dr Laurence ALBIGES

GUSTAVE ROUSSY

GUSTAVE ROUSSY