CARMAN

Comparer de manière exploratoire l’efficacité du traitement expérimental par cellules CAR-T (bras A) avec le traitement standard (bras B) en termes de critère d’évaluation principal.

Evaluer plus en détail l’efficacité, la sécurité et la tolérance du traitement expérimental par cellules CAR-T (bras A) par rapport au traitement standard (bras B) à l’aide de critères d’évaluation secondaires et exploratoires.

Bras A (expérimental) : La phase d’induction abrégée consiste en 2 cycles de 28 jours d’ibrutinib + rituximab et 2 cycles d’ibrutinib + R-CHOP pour la réduction de la tumeur primaire, suivis d’un traitement par cellules CAR-T (consolidation). En cas de bonne réponse clinique (RP ou RC) après 2 cycles d’ibrutinib + rituximab, l’ibrutinib + R-CHOP peut être omis. Dans ce cas, un cycle supplémentaire de rituximab + ibrutinib sera administré. Une aphérèse de lymphocytes T sera réalisée après les 2 premiers cycles. L’administration de brexu-cel sera effectuée après une chimiothérapie lymphodéplétive par fludarabine et cyclophosphamide (FC) chez les patients sans progression. Après une récupération hématopoïétique stable et l’obtention d’une réponse (RP ou RC), un traitement d’entretien par ibrutinib sera administré pendant 6 mois, mais pas avant 12 semaines après la perfusion de CAR-T.

Bras B (témoin) : Les patients plus jeunes (jusqu’à 70 ans s’ils sont jugés aptes à recevoir une chimiothérapie intensifiée) recevront 3 cycles de R-CHOP + ibrutinib/3 cycles de R-DHAP en traitement alterné. Une ASCT de consolidation est facultative. Les patients âgés (âgés de plus de 70 ans ou de plus de 65 ans et ne pouvant pas bénéficier d’un traitement intensifié) recevront 6 cycles de bendamustine et de rituximab + ibrutinib ou de R-CHOP + ibrutinib sans ASCT. Indépendamment de leur âge, les patients présentant une réponse (RC ou RP) recevront un traitement d’entretien de 2 ans par ibrutinib. Un traitement d’entretien par rituximab est recommandé s’il est prévu par les directives nationales en plus du traitement d’entretien par ibrutinib pendant 2 ans.

1. Diagnostic histologique confirmé de LMC selon laclassification de l’OMS, avec documentation de la surexpression de la cycline D1 ou de la présence de t(11;14).
2. Au moins un LMC à haut risque – caractérisé par :
   1. Risque MIPI-c élevé intermédiaire (HI) ou élevé (H) (c’est-à-dire MIPI à haut risque indépendammentdu Ki-67 ou MIPI à risque intermédiaire) et Ki-67> 30 % (Ki-67 basé sur la pathologie locale));
   2. Et/ou délétion et/ou mutation du gène TP53 et/ou surexpression du gène  TP53 par immunohistochimie (> 50 % des cellules lymphomateuses), séquençage (mutations et délétions) et FISH.
3. Aucun traitement systémique antérieur pour le LCM, à l’exception du traitement pré-phase décrit dans le protocole de cet essai.
4. Stade II-IV (selon les critères de Lugano 2014).
5. 18-75 ans.
6. Au moins une lésion mesurable selon les critères de réponse de Lugano (lésion ganglionnaire > 1,5 cm ou lésion extranodale > 1 cm) ; en cas d’infiltration médullaire uniquement, une ponction et une biopsie de la moelle osseuse sont obligatoires pour toutes les évaluations de stadification.
7. Indice de performance ECOG ≤ 2.
8. Les valeurs biologiques suivantes lors du dépistage (sauf si elles sont liées au LCM) :
   1. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1000 cellules/μ
   2. Plaquettes ≥ 75 000 cellules/μL
   3. Créatinine < 2 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min
   4. Transaminases (AST et ALT) < 2,5 x LSN
   5. Bilirubine totale  ≤  2 x LSN, sauf raison connue (par exemple, syndrome de GilbertMeulengracht ou atteinte lymphomateuse)
9. Aucun signe de maladie du SNC.
10. Formulaire de consentement éclairé écrit conforme aux bonnes pratiques cliniques de l’ICH/UE et aux réglementations nationales, capacité à suivre les instructions de l’étude et probabilité de se présenter à toutes les visites requises et de les mener à bien.
11. Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (contraceptifs oraux combinés à base de deux hormones, implants contraceptifs, contraceptifs injectables, dispositifs intra-utérins, stérilisation du partenaire) associée à une méthode barrière (préservatifs en latex, diaphragmes, capes cervicales) pendant toute la durée de l’étude ; cette mesure doit être maintenue pendant 12 mois après la dernière dose de brexu-cel ou pendant 3 mois après la dernière dose d’ibrutinib, la période la plus longue étant retenue.
12. Test de grossesse sérique ou urinaire négatif (femmes en âge de procréer uniquement. Les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer) Volonté de ne pas conduire de véhicule à moteur pendant 8 semaines après le traitement par cellules CAR-T.
13. Possibilité de se rendre sur le site dans les 2 heures en cas de toxicité/urgence.

1. Sujets incapables de donner leur consentement.
2. Sujets sans capacité juridique, incapables de comprendre la nature, la portée, la signification et les conséquences de cette étude clinique.
3. Antécédents connus d’hypersensibilité aux médicaments expérimentaux, aux médicaments de structure chimique similaire ou aux aminoglycosides.
4. Participation active simultanée à une autre étude clinique impliquant un médicament expérimental dans les 30 jours précédant l’inclusion. Les patients inclus dans les périodes de suivi d’autres essais cliniques sans traitement en cours sont autorisés.
5. Les sujets présentant une affection physique ou psychiatrique qui, selon l’avis de l’investigateur, pourrait les exposer à un risque, fausser les résultats
   de l’étude ou interférer avec leur participation à cette étude clinique.
6. Abus connu ou persistant de médicaments, de drogues ou d’alcool.
7. Maladie concomitante grave interférant avec un traitement régulier conformément au protocole de l’étude :
   1. Maladie cardiovasculaire cliniquement symptomatique telle qu’arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bloc AV de degré élevé, angine instable, infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou pose d’un stent dans les 12 mois précédant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou 4 (grave) telle que définie par la New York Heart Association. Classification fonctionnelle ou FEVG inférieure à 50 %.
   2. Saturation en oxygène à l’air ambiant ≤ 92 % à l’inclusion
   3. Endocrinologique, par exemple diabète sucré sévère, insuffisamment contrôlé
8. Femmes enceintes ou allaitantes, ou prévoyant une grossesse.
9. Antécédents ou présence d’une tumeur maligne autre que le LMC, sauf en cas d’absence de maladie depuis au moins 3 ans, à l’exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome in situ (par exemple, du col de l’utérus, de la vessie, du sein) ou d’un cancer de la prostate traité avec un taux de PSA dans la norme.
10. Présence d’une infection fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée ou nécessitant des antimicrobiens par voie intraveineuse (IV) pour son
    traitement.
11. Résultats positifs au test de dépistage d’une infection chronique par le VHB (définie comme une sérologie HBsAg positive, test obligatoire).
    Remarque : les patients présentant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie par un HBsAg négatif et un anti-HBc-Ab total positif) peuvent être
    inclus si l’ADN du VHB est indétectable et si le patient peut recevoir une prophylaxie antivirale.
12. Résultats positifs au test de dépistage de l’hépatite C (test sérologique obligatoire de dépistage des anticorps anti-virus de l’hépatite C [VHC]).
    Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si le test PCR est négatif pour l’ARN du VHC.
13. Patients présentant une infection connue par le VIH (test obligatoire).
14. Antécédents ou présence d’un trouble du SNC, tel qu’un trouble convulsif, une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, une démence, une maladie cérébelleuse, un œdème cérébral, un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ( ) ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
15. Antécédents ou présence d’une maladie auto-immune (par exemple, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique) entraînant une atteinte des organes cibles ou nécessitant une immunosuppression systémique / un traitement médicamenteux systémique au cours des deux dernières années.
16. Antécédents de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire nécessitant un traitement anticoagulant dans les 6 mois précédant l’inclusion.
17. Déficit immunitaire primaire sévère connu.
18. Toute affection médicale susceptible d’interférer avec la sécurité ou l’efficacité du traitement à l’étude.
19. Vaccin vivant ≤ 6 semaines avant le début prévu du traitement à l’étude.
20. Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptible d’entraver le respect du protocole de l’étude et du calendrier de suivi.

Lancement de l’étude : Février 2024
Fin estimée des inclusions : Juin 2026
Nombre de patients à inclure : 150

Dr Christian SCHMIDT – LMU Klinikum München, Allemagne

LMU Klinikum München, Allemagne