CAPTIRALL

Les objectifs de cette étude de phase I/II sont de déterminer la sécurité, l’efficacité et la faisabilité du Nivolumab (Opdivo®) – un traitement anti-PD1 – associé au tisagenlecleucel dans une cohorte de patients atteints de LAL-B en rechute ou réfractaire, âgés de 1 à 25 ans. ans, préalablement traité par tisagenlecleucel (Kymriah®), avec une perte précoce démontrée d’aplasie des lymphocytes B (dans les 6 mois), marqueur substitutif de la perte des CAR T-cells ou de leur non-fonctionnalité.

– Expérimental : Patients avec un statut MRD négatif : méthode de réévaluation continue du délai avant l’événement (TITE-CRM).
Les patients inclus reçoivent dans un premier temps une chimiothérapie déplétive par Fludarabine/Cyclophosphamide. La perfusion de tisagenlecleucel doit ensuite être administrée 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie.
Nivolumab (Opdivo®) sera administré par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Il inclura les patients dont le statut de maladie MRD est négatif.
*Quatre heures de début décroissantes pour commencer nivolumab (jour 14, jour 11, jour 5 et jour -1) seront disponibles pour les tests.
*Les patients seront recrutés séquentiellement par cohortes de 3 avec une escalade entre cohortes basée uniquement sur les toxicités limitantes entre la perfusion et J28.
Le nivolumab sera administré jusqu’à 12 mois après la perfusion de tisagenlecleucel en cas de réponse.

– Expérimental : Pour les patients en rechute: Nivolumab à partir du jour -1.
Il inclura les patients en rechute. Les patients inclus reçoivent dans un premier temps une chimiothérapie déplétive par Fludarabine/Cyclophosphamide. La perfusion de tisagenlecleucel doit ensuite être administrée 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie.
Nivolumab (Opdivo®) sera administré par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines.
Le nivolumab sera administré jusqu’à 12 mois après la perfusion de tisagenlecleucel en cas de réponse.

1. Patients âgés de 1 à 25 ans (enfants et jeunes adultes) ayant des antécédents de LAL-B CD19+ en rechute ou réfractaire (toute rechute après GCSH, 2e rechute ou plus tard, LAL réfractaire).
2. Le patient doit disposer d’un deuxième produit tisagenlecleucel (Kymriah ®).
3. Cohorte 1 : précédemment traités par tisagenlecleucel (Kymriah ®), et qui présentent une perte précoce d’aplasie des lymphocytes B définie par des lymphocytes B sanguins < 10/mm³ et/ou < 3 % des lymphocytes totaux (< 6 mois après la perfusion) alors qu’ils sont encore en RC avec MRD indétectable.
4. Cohorte 2 : précédemment traités par tisagenlecleucel (Kymriah ®), qui présentent une perte d’aplasie des lymphocytes B définie par des lymphocytes B sanguins < 10/mm³ et/ou < 3% des lymphocytes totaux et une maladie LAL CD19+ détectable dans la moelle et/ ou Sang.
5. Espérance de vie > 12 semaines.
6. Karnofsky (âge > 16 ans) Lansky (âge < 16 ans) > 70 au dépistage.
7. Pas de dysfonctionnement d’organe.
8. Qui ont signé un consentement éclairé.
9. Affiliation à la sécurité sociale ou à toute assurance maladie (en tant que bénéficiaire ou cessionnaire).

1. Le patient a reçu un traitement intermédiaire pour la leucémie après la première perfusion de tisagenlecleucel (chimiothérapie, immunothérapie anti-leucémique, ITK, GCSH allogénique).
2. Le patient a une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
3. Le patient a des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
4. Le patient a des antécédents de pneumonite non infectieuse qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
5. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD1, anti-PDL1 ou anti-PDL2.
6. Le patient présente une hypersensibilité au pembrolizumab/nivolumab ou à l’un de ses excipients.
7. Le patient a reçu une injection de vaccin vivant dans les 45 jours suivant le début prévu du traitement à l’étude.
8. Patients présentant des syndromes génétiques concomitants associés à des états d’insuffisance médullaire : tels que les patients atteints d’anémie de Fanconi, de syndrome de Kostmann, de syndrome de Shwachman ou de tout autre syndrome d’insuffisance médullaire connu. Les patients atteints du syndrome de Down ne seront pas exclus.
9. Patients atteints de lymphome/leucémie de Burkitt.
10. Antécédents de malignité, sauf carcinome in situ de la peau ou du col de l’utérus traité à visée curative et sans signe de maladie active.
11. Traitement antérieur avec tout produit de thérapie génique à l’exception de la première injection de tisagenlecleucel (Kymriah®).
12. Traitement antérieur par tout traitement anti-CD19/anti-CD3, ou tout autre traitement anti-CD19, à l’exception des patients prétraités par blinatumomab et/ou tisagenlecleucel (Kymriah®).
13. Anticorps monoclonal anticancéreux antérieur dans les 4 semaines avant le début de l’étude.
14. Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée à petites molécules ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l’étude ou qui ne s’est pas rétabli (c’est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d’événements indésirables dus à un agent précédemment administré.
15. Hépatite B active ou latente ou hépatite C active (test dans les 8 semaines suivant le dépistage), ou toute infection non contrôlée lors du dépistage.
16. Test positif pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) dans les 8 semaines suivant le dépistage.
17. Présence d’une GVHD aiguë ou chronique étendue de grade 2 à 4.
18. Implication active du SNC par malignité, définie comme CNS-3 selon les directives du NCCN. Remarque : Les patients ayant des antécédents de maladie du SNC qui ont été traités efficacement seront éligibles.
19. Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë non contrôlée mettant la vie en danger lors du dépistage.
20. Malignité antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :
    – Carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité.
    – Carcinome in situ du col de l’utérus ou du sein, traité de manière curative et sans signe de récidive depuis au moins 3 ans avant l’étude.
    – Une tumeur maligne primaire complètement réséquée et en RC depuis ≥ 5 ans.
21. Femmes enceintes ou allaitantes (les participantes à l’étude en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 48 heures avant la perfusion).
22. Patient présentant une hypersensibilité à la fludarabine et/ou au cyclophosphamide et/ou au tisagenlecleucel et/ou au nivolumab ou à l’un de leurs excipients.

Lancement de l’étude : Mars 2023
Fin estimée des inclusions : Mars 2027
Nombre de patients à inclure : 26

Pr André BARUCHEL – Hôpital Robert Debré – AP-HP

Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP)