TASKIN

Evaluer si l’addition de XB2001 à la trifluridine/tipiracil pourrait être synergique.

Bras expérimental : trifluridine/tipiracil + XB2001.
Bras témoin : trifluridine/tipiracil + placebo.

1. Homme ou femme ayant signé un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l’étude.
2. Age ≥ 18 ans au moment de la randomisation.
3. Patient atteint d’un cancer colorectal métastatique prouvé histologiquement avec un antécédent de traitement de chimiothérapie pour la maladie métastatique par oxaliplatine, irinotecan, fluoropyrimidine et antiangiogenic (anti VEGF : bevacizumab ou aflibercept) et un anti EGFR (cetuximab or panitumumab) si indiqué (une tumeur MSI peut être incluse si elle a été préalablement prétraitée par un traitement anti PD1/PDL1).
4. Indice de performance de 0 ou 1 selon l’ECOG de l’OMS.
5. Connaissance du statut RAS, BRAF, MSS et MSI.
6. Évaluation tumorale à baseline (tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne) réalisée dans les 21 jours avant l’inclusion/ randomisation, avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
7. Patient capable de donner son consentement et capable de se soumettre au suivi de l’étude, y compris les visites et les examens programmés et une compliance au traitement.
8. Fonctions hépatique, rénale et médullaire adéquates dans les limites suivantes:
   1. Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert documenté)
   2. ASAT et ALAT ≤ 5 x LSN
   3. Clairance de la créatinine selon Cockroft et Gault > 30 ml/min
   4. Neutrophiles ≥ 1,5. 10⁹/L
   5. Plaquettes ≥ 150. 10⁹/L
   6. Hémoglobine ≥ 9 g / dL (les patients peuvent être inclus même s’ils ont été transfusés)
   7. Albuminémie ≥ 30 g/L
   8. Sérologies hépatite B, C et VIH négatives ou absence d’hépatite B et C active
   9. Protéine urinaire, bandelette urinaire avec un résultat de moins de 2 croix ou <1g/kg
9. Matériel tumoral disponible datant de moins de 2 ans avec une quantité suffisante (15 à 20 lames de 4μm).
10. Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
11. Patiente ménopausée ou test de grossesse urinaire (dans les 72h avant la randomisation) ou sérique (dans les 14 jours avant la randomisation) négatif pour les patientes en âge de procréer.
12. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception adéquate (y compris l’utilisation d’une méthode de contraception mécanique en cas de traitement contraceptif hormonal) pendant la période de traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.
13. Les hommes avec une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.
14. ECG normal ou ECG sans anomalies cliniquement significatives avec in QTc < 470 ms.

1. Autres tumeurs malignes concomitantes au cours des 3 dernières années, à l’exception d’un carcinome in situ du col de l’utérus, carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde de la peau ou cancer de la prostate à faible risque. Les patients qui ont reçu un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure sont éligibles à condition qu’il n’y ait pas de signe de maladie depuis ≥ 5 ans et que le risque de récidive est considéré comme faible.
2. Présence de métastases cérébrales symptomatiques.
3. Pronostic estimé < 3 mois.
4. Statut mutationnel BRAF mutant.
5. Participation en cours, ou dans les 30 jours précédant la première dose de traitement administrée dans le cadre de l’étude, à un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale ou avec une demi-vie de moins de 5 demi-vies depuis la dernière administration de la molécule expérimentale, selon la plus longue des 2 durées.
6. Maladie grave non équilibrée, infection sous-jacente susceptible d’empêcher le patient de recevoir un traitement. Patient présentant un effet indésirable non hématologique cliniquement important et non résolu de grade 3 ou 4 lié à des traitements antérieurs. Les patients avec une anémie une neutropénie ou une thrombocytopénie connue de grade 3 ou 4, lié à une chimiothérapie précédente qui persiste depuis plus de 4 semaines, relié au dernier traitement reçu.
7. Obstruction intestinale ; sous-obstruction ; antécédents de maladie inflammatoire de l’intestin ou tout désordre gastro intestinale significatif.
8. Antécédent de maladie auto-immune ou inflammatoire ou maladie pulmonaire interstitielle.
9. Patient présentant une galactosémie congénitale, une carence totale en lactase (intolérance au lactose) ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
10. Evénements thromboembolitiques artériels sévères datant de moins de 6 mois au moment de la randomisation.
11. Une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA), une arythmies ventriculaires ou une tension artérielle incontrôlée (définie comme ≥ 160/100 mm Hg).
12. Diminution cliniquement significative de l’état du patient dans les 2 semaines qui précède la première administration programmée de traitement.
13. Contre-indication à recevoir un traitement par trifluridine/tipiracil ou un anti-IL1α (XB2001).
14. Traitement systémique concomitant par immunothérapie, immunosuppresseurs, corticothérapie≥10mg équivalent prednisone/prednisolone ou hormonothérapie: corticothérapie administrée de façon chronique, traitement immunosuppresseur, biothérapie administrée dans le cadre de la prise en charge d’une maladie inflammatoire (anti-TNF, anti-IL6, anti-IL1, anti PD-1, anti EGFR etc…) et les vaccins avec un virus vivant administré dans les 14 jours qui précède la première dose de traitement.
15. Femme enceinte ou allaitante (test de grossesse obligatoire).
16. Patient présentant un problème psychiatrique, psychologique, sociologique, géographique susceptible de compromettre la compréhension des informations ou le déroulement de l’étude, le respect du protocole de l’étude et du calendrier de suivi.
17. Patient sous tutelle, curatelle ou sauvegarde de la justice.
18. Antécédents connus ou soupçonnés d’immunosuppression, y compris des antécédents d’infections opportunistes invasives (par exemple tuberculose, histoplasmose, listériose, coccidioïdomycose, pneumocytose, aspergillose) malgré la résolution de l’infection. Présence connue ou suspicion d’infections bactériennes, fongiques ou virales actives ou une fièvre incontrôlée.
19. Chirurgie majeure dans les 2 semaines avant la randomisation ou plaies opératoires non cicatrisées. Applicable uniquement si administration de bevacizumab dans le cadre de la prise en charge standard.
20. Plaie non contrôlée, chirurgie importante au cours des 28 derniers jours avant l’inclusion.
21. Métastases cérébrales non contrôlées (par traitement local).
22. Toute maladie évolutive non contrôlée dans le mois précédant la randomisation : saignement gastro-intestinal de grade 3-4 (ulcère peptique, œsophagite érosive ou gastrite), maladie infectieuse ou inflammation intestinale, diverticulite, embolie pulmonaire ou autre événement thromboembolique non contrôlé.
23. Hypertension artérielle non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression diastolique > 90 mmHg.
24. Patients recevant un traitement anticoagulant avec une dose instable d’un traitement antagoniste de la vitamine K, et/ou ayant un INR anormal (>3) dans les quatre semaines précédant la randomisation.
25. Protéinurie vérifiée supérieure ou égale à 1 g/24 heures mesurée à partir de 24 heures d’urine si la bandelette de contrôle des protéines urinaires est supérieure ou égale à 2+.
26. Clairance de la créatinine (MDRD) <50 ml/min.
27. Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients du bevacizumab ou toute contre-indication à recevoir un traitement par bevacizumab.
28. Hypersensibilité aux produits cellulaires de l’ovaire de hamster chinois (CHO) ou à d’autres anticorps recombinants humains ou humanisés.

Lancement de l’étude : Mars 2022
Fin estimée des inclusions : Mars 2026
Nombre de patients à inclure : 160

Dr François GHIRINGHELLI

Centre Georges Francois Leclerc – CLCC Dijon