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Evaluer l’efficacité de l’imételstat chez des patients atteints de LAM et de SMD en échec ou réfractaires à un traitement de première ligne par agents hypométhylants (AHM).

Objectif de sécurité :
• Toxicité mesurée par NCI CTCAE v5.0.
Objectif d’efficacité :
• Survie globale.
• Survie sans progression.
• Durée de la réponse.
• Meilleure réponse globale.
• Qualité de vie (EORTC QLQ-C30).

Médicament expérimental : imételstat en IV. Dose de départ : 7,5 mg/kg.
Schéma posologique : Toutes les 4 semaines pendant 4 cycles de 28 jours jusqu’à observer une progression de la maladie, une toxicité inacceptable, un retrait du consentement ou une absence de réponse. Les patients présentant une réponse (définis comme ayant au moins une rémission partielle) peuvent poursuivre le traitement jusqu’à la perte de la réponse ou une progression de la maladie.

1. Consentement éclairé écrit signé.
2. Homme et femme ≥ 18 ans lors de la première sélection (screening).
3. Doit être en mesure de respecter le calendrier des visites de l’étude et les autres exigences du protocole.
4. Diagnostic initial de LAM ou de SMD selon la classification OMS 2016.
5. Au moins une cytopénie (nombre absolu de neutrophiles < 1800/μL ou numération plaquettaire < 100 000/μL ou hémoglobine < 10 g/dL).
6. Absence de réponse complète ou partielle ou d’amélioration hématologique observée après au moins six (azacitidine) ou quatre (décitabine) cycles de traitement de 4 semaines administrés au cours des deux dernières années
   OU Absence de réponse complète ou partielle ou d’’amélioration hématologique observée après au moins deux cycles de quatre semaines avec azacitidine + vénétoclax ou décitabine + vénétoclax administrés au cours des deux dernières années
   OU Rechute après une réponse initiale complète ou partielle ou amélioration hématologique observée après au moins six (azacitidine) ou quatre (décitabine) cycles de traitement de 4 semaines administrés au cours des deux dernières années
   OU Rechute après une réponse initiale complète ou partielle ou amélioration hématologique observée après au moins deux cycles de traitement de 4 semaines avec azacitidine + vénétoclax ou décitabine + vénétoclax administrés au cours des deux dernières années
   OU Intolérance au traitement par AHM au cours des deux dernières années.
7. Non éligible à la greffe allogénique de cellules souches.
8. ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse lors de la sélection (screening).
9. Arrêt de tout autre traitement pour LAM/SMD pendant au moins 14 jours ; G-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes) et érythropoïétine sont autorisés avant et pendant l’étude selon les indications cliniques.
10. Statut de performance ECOG de 0 à 2.
11. Les valeurs des analyses biochimiques réalisées en laboratoire doivent se situer dans les limites suivantes :
    1. AST, ALT et ALP ≤ 2,5 x LSN.
    2. Créatinine sérique ≤ 2,0 x LSN.
    3. Bilirubine totale ≤ 3 x LSN et bilirubine directe ≤ 2 x LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert, d’érythropoïèse inefficace due à un SMD ou d’hémolyse due à une transfusion de globules rouges).
12. Disponibilité des numérations sanguines et des événements de transfusion au cours des 16 semaines précédentes.
13. Femmes en âge de procréer et pratiquant une méthode de contraception hautement efficace conformément à la recommandation du Groupe de coordination de la facilitation des essais cliniques (version 1.1, 2020) :
    1. Contraception hormonale combinée (contenant des oestrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l’ovulation :
       o orale
       o intravaginale
       o transdermique
    2. Contraception hormonale à base de progestatifs seuls ou associés à l’inhibition de l’ovulation :
       o orale
       o injectable
       o implantable
    3. Dispositif intra-utérin (DIU)
    4. Système intra-utérin à libération d’hormones (SIU)
    5. Occlusion tubaire bilatérale
    6. Partenaire vasectomisé
    7. Abstinence sexuelle
14. Pour les femmes, ces restrictions s’appliquent pendant 3 mois après la fin du traitement. Remarque : si le potentiel de procréation change après le début de l’étude (par exemple, une femme qui n’est pas active sur le plan hétérosexuel devient active, une femme préménarchique a ses premières règles), la femme en question doit commencer à utiliser une méthode de contraception hautement efficace, comme décrit ci-dessus.
    Une femme en âge de procréer doit présenter un test de grossesse sérique (ẞ-gonadotrophine chorionique humaine [ẞ-hCG]) négatif lors de la sélection (screening) et accepter d’être testée (sérique ou urinaire) le premier jour de chaque cycle et lors de la fin du traitement.
15. Un homme sexuellement actif ayant une femme en âge de procréer et n’ayant pas subi de vasectomie doit accepter d’utiliser une méthode de contraception barrière, par exemple, soit un préservatif avec un(e) mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide, soit avec une partenaire munie d’une cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/de type diaphragme) avec un(e) mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide, et aucun homme ne doit donner son sperme pendant la durée l’étude. Pour les hommes, ces restrictions s’appliquent pendant 3 mois à compter de la fin du traitement.
16. Critère d’inclusion spécifique à la France : Les sujets participant aux centres français doivent être couverts par le système de sécurité sociale français.

1. Chimiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose d’imételstat administré (autre que l’hydroxyurée).
2. Le patient présente des allergies, une hypersensibilité ou une intolérance connues à l’imételstat ou à ses excipients.
3. Le patient a reçu un médicament expérimental ou a utilisé un dispositif médical expérimental invasif dans les 30 jours précédant le premier jour du C1.
4. Traitement précédent avec l’imételstat.
5. Antécédents de chimiothérapie intensive ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques.
6. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le premier jour du C1 (à l’exclusion de la pose de dispositifs intraveineux et d’autres interventions chirurgicales mineures).
7. Diagnostiqué ou traité pour une tumeur maligne autre qu’un SMD ou une LAM, sauf :
   1. Malignité traitée à des fins curatives et sans maladie active connue présente depuis 3 ans avant le premier jour du C1.
   2. Cancer de la peau sans mélanome ou lentigo maligna traité de manière appropriée et ne présentant aucun signe de maladie.
   3. Carcinome du col de l’utérus in situ traité de manière appropriée et ne présentant aucun signe de maladie.
8. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le premier jour du C1, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
9. Antécédents connus de virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou toute infection systémique active non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV.
10. Hépatite systémique active nécessitant un traitement (les porteurs du virus de l’hépatite sont autorisés à participer à l’étude), ou maladie hépatique aiguë ou chronique connue, y compris cirrhose.
11. Toute maladie, tout état pathologique ou tout dysfonctionnement d’un système organique mettant en danger la vie du patient et qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait compromettre sa sécurité, interférer avec le métabolisme de l’imételstat ou présenter un risque injustifié pour les résultats de l’étude ; le patient présente un état pour lequel, de l’avis de l’investigateur, sa participation ne serait pas dans son intérêt (par exemple, compromettre son bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou perturber les évaluations spécifiées dans le protocole.
12. Les femmes qui sont enceintes, qui allaitent actuellement ou qui prévoient de devenir enceintes pendant leur participation à cette étude ou dans les trois mois suivant la fin du traitement.
13. Le patient est un homme prévoyant d’avoir un enfant pendant sa participation à l’étude ou dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

Lancement de l’étude : Septembre 2022
Fin estimée des inclusions : Juin 2025
Nombre de patients à inclure : 45

Prof. Lionel Adès – Hôpital Saint-Louis AP-HP

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