MATRIX

Les critères d’évaluation principaux comprendront : la dose maximale tolérée (DMT) de M1774 en association avec le fulvestrant (phase I), le taux de bénéfice clinique et la toxicité de l’association à RP2D de M1774 dans la population moléculairement sélectionnée (phase II).

1. Âge ≥ 18 ans (ou > 18 ans, selon l’âge légal de la majorité des pays) au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Homme ou femme ménopausée en raison d’une ménopause chirurgicale / naturelle ou d’une suppression ovarienne chimique (maintenue pendant tout le traitement à l’étude) avec un agoniste de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou d’une suppression ovarienne radio-induite.
3. Le patient a un cancer du sein avancé (loco-régional récurrent ne se prêtant pas à un traitement curatif ou métastatique).
4. Le patient a des récepteurs hormonaux (RH) positifs (ER + et / ou PgR +) et HER2 négatifs confirmés par un laboratoire local sur le dernier tissu examiné. Cancer du sein HER2 négatif défini par un test d’hybridation in situ négatif ou un statut IHC de 0, 1+ ou 2+. Si l’IHC est 2+, un test d’hybridation in situ négatif (FISH, CISH ou SISH) est requis par des tests de laboratoire locaux.
5. Le patient a une progression de la maladie tout en recevant un traitement par inhibiteur de l’aromatase (c.-à-d. létrozole, anastrozole, exémestane) en association avec des inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abémaciclib) administrés dans un contexte avancé ou les patients présentent une récidive alors qu’ils reçoivent un traitement par inhibiteur de l’aromatase (c.-à-d. létrozole, anastrozole, exémestane) en association avec des inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abémaciclib) ou dans les 12 mois suivant la fin des inhibiteurs de CDK4/6 en cas d’administration précoce.
6. Pour la partie phase 2 uniquement : patient dont la tumeur présente (selon les tumor boards locaux) soit
   • Mutations germinales ou somatiques BRCA1, BRCA2 ou PALB2 et exposition antérieure et résistance aux inhibiteurs de PARP (cohorte 1).
   • Altérations germinales ou somatiques délétères documentées associées au DRH : BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D et RAD54L (cohorte 2). Les patients avec sBRCA1, sBRCA2 et g/sPALB2, sans exposition antérieure aux inhibiteurs de PARP, peuvent être inclus dans cette cohorte.
   • Amplification du conducteur oncogène (tel que MYC, RAS, Cycin E1) ou mutations des gènes suivants : ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, suspectés de favoriser la RS et donc la sensibilité aux inhibiteurs de l’ATR, déterminée par un test moléculaire local tumor board et validée par le tumor board central moléculaire (cohorte 3).
7. Site tumoral accessible pour une biopsie de base ou tissu d’archives disponible sans traitement anticancéreux spécifique après le prélèvement.
8. Pas plus d’un schéma de chimiothérapie antérieur pour une maladie avancée (y compris les conjugués anticorps-médicament) ; la chimiothérapie (néo)adjuvante est autorisée.
9. Pas plus d’un traitement endocrinien antérieur administré pour une maladie métastatique.
10. Le patient avec gBRCA1/2 doit avoir reçu des inhibiteurs de PARP et avoir connu une progression de la maladie pendant ou après le traitement.
11. Le patient a un statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
12. Le patient doit avoir une fonction normale des organes et de la moelle
    1. Fonction hématologique adéquate comme indiqué par :
       1. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³
       2. Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/µL sans traitement par facteur de croissance au cours des 14 derniers jours
       3. Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL, sans transfusion d’érythropoïétine ou de globules rouges au cours des 14 derniers jours.
    2. Fonction hépatique adéquate comme indiqué par :
       1. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN. En cas de syndrome de Gilbert documenté, une bilirubine totale ≤ 2,0 × LSN est autorisée.
       2. Niveaux d’AST et d’ALT ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
13. Fonction rénale adéquate définie comme : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN. Si la créatinine sérique est > 1,5 × LSN, la clairance de la créatinine doit être ≥ 60 ml/min par calcul à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d’urine mesuré sur 24 heures. La formule de Cockcroft-Gault est (taux de filtration glomérulaire [mL/min] = {(l40-âge) × poids/(72 × créatinine sérique [mg/dL])} × 0,85 [si femme]).
14. Une participante doit avoir un test de grossesse sérique négatif, comme l’exige la réglementation locale, avant la première dose de l’intervention de l’étude).
    • L’utilisation de la contraception sera conforme aux réglementations locales sur les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.
    • Les participantes en âge de procréer utiliseront une contraception hautement efficace tout au long de l’étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement M1774. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant l’étude et pendant au moins 1 mois après la période d’étude (c’est-à-dire après l’administration de la dernière dose de l’intervention à l’étude).
    • Les participants masculins utiliseront une contraception hautement efficace tout au long de l’étude et pendant au moins 3 mois après la dernière administration du traitement M1774.
15. Le patient a une maladie mesurable, c’est-à-dire au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1
16. Patient affilié au régime national « Sécurité Sociale » ou bénéficiaire de ce régime ou de tout autre régime de sécurité sociale
17. Sont capables de donner un consentement éclairé signé (ou une personne de confiance), ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans l’ICF et ce protocole.

1. A déjà reçu du fulvestrant.
2. Tout traitement expérimental dans les ≤ 21 jours ou 5 demi-vies avant le traitement, selon la période la plus longue, avant le traitement.
3. Toute thérapie hormonale dans les 7 jours précédant le traitement (à l’exception de la suppression de la fonction ovarienne).
4. Tout traitement cytotoxique dans les 21 jours (régime de 3 semaines), 14 jours (régime hebdomadaire ou oral) avant le traitement.
5. Traitement antérieur avec des inhibiteurs d’ATR ou de CHK1 (sauf si le traitement a duré moins de 3 semaines et qu’au moins 12 mois se sont écoulés entre la dernière dose et la randomisation. Les patients qui ne toléraient pas le traitement antérieur sont exclus). Un traitement préalable avec un inhibiteur de PARP est autorisé.
6. Patients atteints d’un deuxième cancer primitif, EXCEPTIONS : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l’utérus traité de manière curative, carcinome canalaire in situ (CCIS), carcinome de l’endomètre de stade 1 de grade 1 ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie pendant ≥ 3 ans avant l’entrée dans l’étude (y compris les lymphomes [sans atteinte de la moelle osseuse]).
7. Intervalle QTc moyen corrigé au repos en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) = > 470 msec/patients féminins et > 450 msec pour les patients masculins obtenus à partir de 3 ECG Hypertension artérielle non contrôlée ou mal contrôlée, insuffisance cardiaque congestive symptomatique. (Classification de la New York Heart Association ≥ Classe III ), arythmie cardiaque non contrôlée, QTc moyen calculé en utilisant le QTcF > 470 msec ; angine de poitrine instable, infarctus du myocarde ou procédure de revascularisation coronarienne, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou toute autre maladie vasculaire significative dans les 180 jours suivant le début de l’intervention de l’étude.
8. L’une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois.
9. Angine de poitrine instable.
10. Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe 2 telle que définie par la New York Heart Association.
11. Infarctus aigu du myocarde.
12. Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments (les patients présentant une anomalie de la conduction contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments au moment du dépistage sont éligibles).
13. Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l’absence d’autres anomalies cardiaques sont éligibles).
14. Autre cardiopathie cliniquement significative.
15. Utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants connus du cytochrome P (CYP) 3A (par exemple, itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou d’inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil).
16. L’utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil).
17. Toxicités persistantes (≥ CTCAE grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l’exclusion de l’alopécie et de la neuropathie périphérique de grade CTCAE 2.
18. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l’étude : les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute chirurgie majeure.
19. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu’ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
20. Patients atteints d’hépatite active connue (c.-à-d. hépatite B ou C).
21. Crise viscérale ou crise viscérale imminente au moment du dépistage.
22. Complications du système nerveux central pour lesquelles une intervention neurochirurgicale urgente est indiquée (par exemple, résection, mise en place d’un shunt).
23. diabète sucré non contrôlé, ulcération gastrique ou duodénale diagnostiquée au cours des 6 mois précédents, maladie hépatique ou rénale chronique ou malnutrition sévère.
24. Infection active nécessitant des antibiotiques au jour 1 du cycle 1.
25. Infection active et/ou incontrôlée. Les exceptions suivantes s’appliquent :
    • Les participants infectés par le VIH sont éligibles s’ils suivent un traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois, à condition qu’aucune interaction médicamenteuse ne soit attendue.
    • Les participants présentant des signes d’infection chronique par le VHB sont éligibles si la charge virale du VHB est indétectable sous traitement suppressif (si indiqué), et s’ils ont des taux d’ALT, d’AST et de bilirubine totale < LSN, et à condition qu’il n’y ait pas d’interaction médicamenteuse attendue.
    • Les participants ayant des antécédents d’infection par le VHC sont éligibles s’ils ont été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s’ils ont une charge virale du VHC indétectable et s’ils ont des taux d’ALT, d’AST et de bilirubine totale < LSN.
26. Les participants présentant des métastases cérébrales cliniquement contrôlées, définis comme des personnes présentant des métastases du système nerveux central qui ont été traitées, sont asymptomatiques et ont arrêté les corticostéroïdes pendant > 14 jours ou reçoivent une dose de stéroïdes stable ou décroissante (pour le traitement des métastases cérébrales ) peuvent être inscrits. Les participants atteints de carcinomatose méningée sont exclus.
27. Un scanner pour confirmer l’absence de métastases cérébrales n’est pas nécessaire. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s’ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d’une maladie cliniquement stable (MS) pendant 28 jours.
28. Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles, à condition qu’ils répondent à tous les critères suivants :
    • Présence d’une maladie en dehors du SNC.
    • Aucune preuve clinique de progression depuis la fin du traitement dirigé contre le SNC.
    • Minimum de 3 semaines entre la fin de la radiothérapie et le cycle 1, jour 1, et le rétablissement d’une toxicité aiguë importante (grade ≥ 3) sans besoin continu de > 10 mg de prednisone par jour ou d’une dose équivalente d’un autre corticostéroïde.
    • S’il est sous corticostéroïdes, le patient doit recevoir une dose stable de corticostéroïdes, commencée au moins 4 semaines avant le traitement.
29. Toute autre condition clinique, maladie concomitante non contrôlée ou autres situations qui, de l’avis de l’investigateur, ne feraient pas du patient un bon candidat pour l’étude ou pourraient potentiellement avoir un impact sur l’absorption du M1774, telles que (mais sans s’y limiter) une résection importante de l’intestin grêle, chirurgie gastrique, ou insuffisance pancréatique exocrine nécessitant une thérapie de remplacement des enzymes pancréatiques.
30. Vaccins vivants dans les 4 semaines suivant la première dose de l’intervention de l’étude et pendant la réception de l’intervention de l’étude. L’administration de vaccins inactivés (c.-à-d. vaccin antigrippal inactivé) est autorisée. Les vaccins à base d’ARN inactivé ou de vecteur viral non réplicatif contre le SRAS-CoV-2 sont autorisés, sous réserve de l’approbation des autorités sanitaires locales/régionales. Les nouveaux vaccins vivants atténués contre le SRAS CoV-2 ne sont pas autorisés.
31. Persistance des EI liés à des traitements antérieurs qui n’ont pas récupéré à un grade ≤ 1 à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs (par ex. alopécie) et/ou stable sous traitement de soutien de l’avis de l’investigateur.
32. Patients incapables d’avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du médicament à l’étude.
33. Antécédents ou hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients des interventions de l’étude.
34. Femmes enceintes ou allaitantes.
35. Patient considéré comme incapable socialement ou psychologiquement de se conformer au traitement et au suivi médical requis.

Lancement de l’étude : Mai 2024
Fin estimée des inclusions : Avril 2027
Nombre de patients à inclure : 57

Des échantillons de sang et de tissus tumoraux de base, pendant et après le traitement seront prélevés pour des analyses pharmacocinétiques et translationnelles, y compris la caractérisation génomique du tissu tumoral et de l’ADNc ainsi que des études fonctionnelles axées sur les voies DDR.

Pr Anthony GONCALVES

INSTITUT PAOLI CALMETTES – CLCC Marseille