GFM-BST003
Etude de phase II multicentrique non randomisée évaluant le traitement par BST-236 chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique de haut risque ou une leucémie aiguë myéloïde réfractaire ou en rechute, non éligibles à la chimiothérapie intensive

Phase : II

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Pour les patients SMD : Déterminer le taux de réponse globale (RC+RP) de l’administration de BST236.
Pour les patients LAM : Déterminer le taux de rémission complète de l’administration de BST-236.

Objectifs secondaires

Le délai d’obtention de la réponse complète, la durée de la réponse.
La survie globale et la survie sans évènement.
La tolérance et le profil de toxicité du BST-236 dans cette population.
La durée des cytopénies et le temps d’hospitalisation.
La MRD post induction et post consolidation pour les patients LAM.

Résumé / Schéma de l'étude

Le traitement d’induction consiste en l’administration de BST-236 à la dose de 4.5 g/m2/j pendant 6 jours (J1 à J6).

Après l’induction :
- En cas de rémission (RC/RCi/RCh), les patients recevront 2 à 4 cures de consolidation de BST-236 à la dose de 4.5 g/m2/j ou 2.3 g/m2/j pendant 6 jours, selon les toxicités antérieures et à la discrétion de l’investigateur.
- En cas de maladie stable ou de réponse partielle, les patients pourront recevoir une seconde cure d’induction par BST-236 à la dose de 4.5 g/m2/j pendant 6 jours au choix de l’investigateur.
Si une réponse (RC/RCi ou RP) est obtenue après ce deuxième cycle d’induction, les patients recevront 2 à 4 cures de consolidation de BST-236 à la dose de 4.5 g/m2/J ou 2.3 g/m2/j pendant 6 jours.
- En cas de progression, le patient sortira d’étude.

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est autorisée pour les patients en rémission (après la phase d’induction ou après les phases de consolidations).

Règles de passage à l’étape suivante :
- Pour les patients en réponse partielle ou maladie stable : un deuxième cycle d’induction peut être administré.
- Pour les patients en RC (RC, RCh, RCi) : le premier cycle de consolidation est à administrer 4 à 6 semaines après le début de la dernière induction. Le délai entre 2 cycles peut être prolongé jusqu’à 12 semaines pour permettre la résolution de toxicités.
L’administration de BST-236 doit être réduite ou interrompu :
- En cas de toxicité non hématologique ≥ grade 3.
- Pour les patients en RC, RCH ou RP avec une récupération hématologique lente : plaquettes > 50 G/l et PNN > 0.5 G/l à J42 pour les LAM et J56 pour les SMD (en absence de blastes médullaires).
- Pour les patients en SMD HR en maladie stable et chez qui le taux de PNN, plaquettes, Hb ne sont pas revenus aux taux prétraitement à J56 du cycle.
(NB : pas de réduction de dose pendant un cycle).

Critères d'inclusion

  1. SMD (selon WHO 2016) de haut risque selon le score R-IPSS (score ≥ 4.5) au diagnostic OU LAM (selon WHO 2016) : ≥ 20% de blastes dans le sang périphérique ou dans la moelle au diagnostic.
  2. Âge ≥ 18 ans.
  3. Rechute/réfractaire à une première ligne de traitement, définie par :
    1. Pour les patients SMD :
      1. Rechute après une réponse initiale (complète ou partielle ou stable avec amélioration hématologique) à l’azacitidine ou la décitabine.
      2. Echec (absence de RC ou RP ou maladie stable avec amélioration hématologique) après au moins 4 cycles d’azacitidine ou de décitabine.
      3. Progression en cours de traitement par azacitidine ou décitabine, indépendamment du nombre de cycles reçus.
    2. Pour les LAM :
      1. Rechute après une réponse initiale (RC/RCi/RCh) à l’azacitidine, la décitabine, cytarabine faible dose (LDAC : 20mg/m2/j), venetoclax+azacitine ou venetoclax+LDAC.
      2. Echec (absence de RC, RCh ou RCi) après 4 cycles d’azacitidine ou décitabine ou 2 cycles de venetoclax+azacitidine ou venetoclax + LDAC.
      3. Progression en cours de traitement par azacitidine, décitabine, LDAC, venetoclax+HMA, venetoclax+LDAC, indépendamment du nombre de cycles reçus.
  4. Non éligible à une allogreffe de CSH au moment de l’inclusion (l’allogreffe de CSH reste une option au cours du traitement).
  5. Non éligible à une chimiothérapie intensive :
    1. Âge ≥ 75 ans
    2. Ou Âge ≥ 18 ans avec au moins une des comorbidités. Comorbidités cardiaques ou pulmonaires : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50%.; EFR : DLCO ≤ 65% et FEV1 ≤ 65%; Maladie cardio-vasculaire contrôlée (angine de poitrine ou insuffisance cardiaque); Autre comorbidité jugé par l’investigateur comme incompatible à la chimiothérapie intensive (documentée).
  6. Performance status : 2 (ECOG).
  7. Les femmes en âge de procréer : Accepter une contraception efficace sans interruption durant toute la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. Accepter une surveillance par un test de grossesse 48 heures avant chaque cycle de traitement.
  8. Les hommes doivent accepter d’utiliser des préservatifs chaque fois qu’ils ont des rapports sexuels pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.
  9. Le patient doit être capable de se rendre aux visites médicales nécessaires à cette étude et d’adhérer au suivi selon le protocole.
  10. Les patients doivent comprendre et signer le consentement éclairé.
  11. Résultats biologiques dans les limites décrites ci-dessous :
    1. Rénal : Clairance de la créatinine calculée ≥ 45 mL/min selon les formules MDRD ou mesurée à partir de la diurèse des 24 heures.
    2. Hépatique : Bilirubine sérique totale ≤ 3x ULN (sauf maladie de Gilbert), AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN (sauf si attribuée à la LAM).

Critères de non-inclusion

  1. SMD ou LAM secondaire à une syndrome myéloprolifératif (SMP).
  2. SMD/SMP dont les LMMC, LMC atypique, leucémie myélomonocytaire juvénile ou SMD/SMP inclassable.
  3. Leucémie aiguë promyélocytaire.
  4. LAM ou SMD antérieurement traités par d’autres drogues qu’un hypométhylant, LDAC, ou combinaison de venetoclax et hypométhylant ou LDAC.
  5. Antécédent d’allogreffe de CSH ou de transplantation d’organe.
  6. Utilisation d’agents en cours d’investigation dans les 90 jours (ou cinq demi-vies) ou de tout agent anticancéreux dans les 2 semaines précédant la première administration de BST-236, à l’exception de l’hydroxyurée.
  7. Taux de leucocytes > 30 G/l dans les 48 heures avant la première administration de BST-236. L’utilisation d’hydroxyurée ou d’une leukaphérèse est autorisée.
  8. Infection ou toute affection sévère non contrôlée.
  9. Toute affection médicale ou psychiatrique faisant courir au patient.
  10. Cancer actif ou antécédents de pathologie maligne autre que la LAM au cours de l’année précédant l’entrée dans l’essai (exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde ou d’un carcinome in-situ du col de l’utérus ou du sein).
  11. Antécédent de chirurgie (en dehors d’une pose de voie veineuse centrale ou autres micro-chirurgies dans les 14 jours précédents la première administration de BST).
  12. Hypersensibilité connue aux composants du BST-236 et/ou à la cytarabine.
  13. Espérance de vie de moins de 3 mois attribué à une autre condition médicale que la LAM/SMD.
  14. Infection active connue par le VIH, VHB, VHC.
  15. Allongement du QTc > 480 ms ou antécédent de QT prolongé ou de torsades de pointes.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Mai 2021
Fin estimée des inclusions : Mai 2023
Nombre de patients à inclure : 40 (20 patients LAM R/R 20 patients SMD R/R)

Informations complémentaires

La collection de matériel biologique pour l’analyse de la MRD sur moelle osseuse sera centralisée pour les patients traités pour une LAM.

Etablissement(s) participant(s)

> CHU de Nice

(06) Alpes-Maritimes

Pr. Thomas CLUZEAU
Investigateur principal

> Institut Paoli-Calmettes (IPC)

(13) Bouches-du-Rhône

Dr. Marie-Anne HOSPITAL
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Marie-Anne HOSPITAL

Institut Paoli Calmettes - CLCC Marseille

Email : hospitalm@ipc.unicancer.fr

Promoteur(s)

Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM)

Dernière mise à jour le 13 décembre 2021