RAR-IMMUNE
Etude randomisée, comparative, prospective et multicentrique de l'efficacité de Nivolumab + Ipilimumab versus Pazopanib seul chez des patients atteints de sarcome avancé métastatique ou non résécable de sous-type rare

Phase : III

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Thème spécifique : Cancers Rares

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Savoir si l'association nivolumab + ipilimumab peut être plus efficace que le Pazopanib en termes de survie sans progression.

Objectifs secondaires

Taux de réponse objective (TRO).
Durée de réponse (DOR).
Délai jusqu'à l'échec du traitement (TTF).
Survie globale (OS).
Qualité de vie (QoL).
Profil de tolérance.

Résumé / Schéma de l'étude

Bras expérimental : Nivolumab + Ipilimumab (12 mois maximum).
Bras témoin : Pazopanib seul (12 mois maximum).

Critères d'inclusion

  1. Age ≥ 18 ans au jour du consentement à l'étude.
  2. Seul sarcome confirmé histologiquement de sous-type rare, défini comme l'un des suivants sous-types :
    1. Angiosarcome (SA).
    2. Sarcome alvéolaire des parties molles (ASPS).
    3. Sarcome à cellules claires (CCSA).
    4. Tumeur desmoplastique à petites cellules rondes (DSRCT).
    5. Fibrosarcome épithélioïde sclérosant (SEF).
    6. Tumeur à cellules épithélioïdes périvasculaires (PEComa).
    7. Sarcome de l'intima (SI).
    8. Chondrosarcome myxoïde extrasquelettique (CEM).
    9. Tumeur fibreuse solitaire (SFT).
    10. Hémangioendothéliome épithélioïde (EHE).
    11. Tumeur Myofibroblastique Inflammatoire (IMT).
    12. Sarcome épithélioïde (SE).
    13. FibroSarcome (FS).
    14. Sarcome déficient en SMARCA-4.
    15. Tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques (MPNST).
    16. Chordome.
  3. Maladie métastatique ou tumeur maligne localement avancée non résécable résistante ou réfractaire au traitement standard ou pour lequel le traitement standard n'existe pas ou n'est pas jugé approprié par l'enquêteur.
  4. Maladie mesurable selon le RECIST version 1.1.
  5. Précédemment traité avec un régime à base d'anthracycline, sauf pour qui le traitement standard n'existe pas ou n'est pas considéré comme approprié par l'investigateur : inclusion dans la première ligne est autorisée (la randomisation sera stratifiée selon le nombre de lignes de traitement).
  6. Statut de performance (ECOG) de 0 ou 1.
  7. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse au départ : -
    1. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 x 10 G/L.
    2. Plaquettes ≥ 100 x 10 G/L.
    3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans transfusion dans les 7 jours).
    4. Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine calculée selon la formule MDRD ou CKD-EPI ≤ 1,5 LSN OU ≥ 40 ml/min /1,73 m2.
    5. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les patients avec taux de bilirubine > 1,5 LSN (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert pour lesquels un total bilirubine sérique ≤ 3 LSN est acceptable).
    6. AST et ALT ≤ 3 LSN.
    7. LDH ≤ 2 LSN.
    8. International Normalized Ratio (INR) et temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) ≤ 1,5 LSN.
  8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant C1D1.
  9. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 1 forme très efficace de contraception à partir du test de grossesse négatif jusqu'à 3 mois après le dernier dose de médicaments à l'étude.
  10. Capacité à comprendre et volonté d'effectuer des visites de suivi.
  11. Couvert par une assurance médicale.
  12. Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient a été informés de tous les aspects de l'essai avant l'inscription.

Critères de non-inclusion

  1. Utilisation concomitante de tout autre agent antinéoplasique approuvé ou expérimental.
  2. Traitement préalable ou concomitant avec tout anticorps ciblant PD1, PDL1, PDL2 ou CTLA4.
  3. Traitement préalable au pazopanib.
  4. Système nerveux central (SNC) symptomatique, non traité ou en progression active métastases. Noter :
    1. Les patients asymptomatiques avec des lésions du SNC traitées sont éligibles.
    2. Les patients asymptomatiques avec des métastases du SNC nouvellement détectées lors du dépistage sont éligibles pour l'étude après avoir reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, sans qu'il soit nécessaire de répéter scanner cérébral de dépistage.
  5. Patients utilisant, ou tenus d'utiliser pendant l'étude, ou ne respectant pas le minimum période de sevrage des médicaments énumérés ci-dessous : Médicaments concomitants interdits et période de sevrage minimale avant le cycle 1 Jour1 :
    1. Tout traitement systémique anticancéreux agréé incluant chimiothérapie, hormonothérapie, thérapie biologique, ou immunothérapie : 2 semaines.
    2. Tous agents expérimentateurs : 4 semaines.
    3. Radiothérapie Remarque : la radiothérapie palliative sur les lésions non ciblées est autorisée. : 3 semaines.
    4. Chirurgie - Intervention chirurgicale majeure, biopsie à ciel ouvert ou traumatisme important : 4 semaines.
    5. Chirurgie abdominale, interventions abdominales ou traumatisme abdominal important : 60 jours.
    6. Vaccins vivants. Remarque : La vaccination antigrippale doit être administrée pendant la saison grippale. Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (p. ex. FluMist®) : 4 semaines.
    7. Agents immunostimulants systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, l'IFN-α, l'IFN-γ ou l'IL-2 : 4 semaines.
    8. Médicaments immunosuppresseurs (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-TNF-alpha) à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques ou des corticoïdes à doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone (ou 0,1 mg/kg pour les patients pédiatriques), ou un corticostéroïde équivalent : 2 semaines.
    9. Inhibiteurs de la P-gp : Aucun.
    10. Inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 : Aucun.
    11. Inducteurs puissants du CYP3A4 : Aucun.
    12. Antibiotiques oraux ou IV : 2 semaines.
    13. Remarque : Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (p. infection, pneumocystose ou exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligible.
  6. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, inflammatoire maladie intestinale, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, maladie de Wegener granulomatose, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite avec les exceptions suivantes : - les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui ont une thyroïde stable hormonothérapie substitutive, - les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé, - les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont éligibles à condition de remplir les conditions suivantes : - L'éruption doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA). - La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite qu'un topique de faible puissance stéroïdes. - Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois nécessitant psoralène plus rayonnement ultraviolet A (PUVA), méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine oraux, stéroïdes oraux à haute puissance.
  7. Patients infectés par le VIH, infectés par une hépatite B ou C active ou toute autre infection active.
  8. Patients atteints de tuberculose active.
  9. Greffe allogénique antérieure de moelle osseuse ou greffe d'organe solide pour un autre malignité dans le passé.
  10. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), d'origine médicamenteuse pneumonie, pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, organisation cryptogénique pneumonie), ou preuve de pneumonie active au scanner thoracique de dépistage.
  11. Patients présentant un risque élevé d'hémorragie ou des antécédents de coagulopathie.
  12. Toute contre-indication au nivolumab, à l'ipilimumab ou au pazopanib selon les Résumé des caractéristiques du produit de chaque médicament.
  13. Antécédents d'une autre malignité que la maladie à l'étude (sauf pour les cellules basocellulaires ou carcinome épidermoïde de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus) à moins que le patient est indemne de maladie depuis au moins 3 ans.
  14. Patient sous tutelle ou curatelle de privé de liberté.
  15. Femme enceinte ou allaitante.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Mars 2021
Fin estimée des inclusions : Février 2025
Nombre de patients à inclure :96

Etablissement(s) participant(s)

> Centre Antoine Lacassagne (CAL)

(06) Alpes-Maritimes

Coordonnateur(s)

Dr. Mehdi BRAHMI

Centre Léon Bérard -CLCC Lyon

Promoteur(s)

Centre Léon Bérard - CLCC Lyon

Dernière mise à jour le 03 décembre 2021