COTESARC
Etude multicentrique, menée en ouvert, de phase I/II visant à évaluer la combinaison d’un inhibiteur de MEK et d’un anti-PDL1 chez des patients pédiatriques et adultes présentant un sarcome des tissus mous de stade avancé ou métastatique

Phase : II, Précoce

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Thème spécifique : Adolescents - Jeunes Adultes, Pédiatrie

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

- Safety run in :
Confirmer la tolérance du cobimetinib en combinaison avec l’atezolizumab chez des patients pédiatriques (≥ 6 mois à < 12 ans) atteints de STMs den phase avancée/métastatique.

Phase II :
Evaluer l’activité clinque du cobimetinib en association avec l’atezolizumab chez des patients atteints de STM en phase avancé/métastatique dans 4 cohortes histologiques :
1) Rhabdomyosarcomes (RMS),
2) Tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique (MPNST),
3) Sarcomes à génomique complexe,
4) Sarcomes à génomique simple.

Objectifs secondaires

Définir le profil de tolérance de la combinaison thérapeutique évaluée.
Documenter l‘activité clinique de la combinaison thérapeutique évaluée.

Résumé / Schéma de l'étude

Les patients seront répartis en différents groupe en fonction de leur pathologie : rhabdomyosarcomes, tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique, sarcome à génomique complexe, sarcome à génomique simple.

Cette étude est divisée en 2 parties :
Lors de la 1ère partie de l’étude, les patients recevront de l’atézolizumab toutes les 2 semaines, associé à du cobimétinib tous les jours pendant 21 jours. Ce traitement sera répété toutes les 4 semaines. Différentes dose du traitement seront testées pour déterminer la dose la plus adéquate à administrer lors de la 2ème partie.
Lors de la 2ème partie de l’étude, les patients recevront du cobimétinib tous les jours pendant 21 jours, associé à de l’atézolizumab toutes les 2 semaines. Ce traitement sera répété tous les 28 jours.

La posologie dépend de l’âge et du poids du patient.
Les patients sont suivis à J1, J8 et J16 de la cure 1 puis à J1 et J16 des autres cures.
Ensuite ils sont suivis à J30, J60 et J80 après la dernière dose.
Une fois le traitement terminé, ils sont suivis tous les 3 mois.

Critères d'inclusion

  1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés d’au moins :
    1. Cohorte adulte et adolescents-jeunes adultes : 12 ans le jour de la signature du consentement.
    2. Cohorte pédiatrique : 6 mois et au maximum 11 ans le jour de la signature du consentement.
  2. Diagnostic histologique de sarcome des tissus mous, confirmé par un pathologiste du réseau REPS, parmi les 4 cohortes ci-dessous :
    1. Rhabdomyosarcomes (RMS).
    2. Tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique.
    3. Sarcome à génomique complexe : Sarcomes pléomorphes non différenciés, léiomyosarcomes, liposarcomes pléomorphes, angiosarcomes, myxofibrosarcomes.
    4. Sarcome à génomqiue simple : liposarcomes bien différenciés ou dédifférenciés, liposarcomes myxoides, synovialosarcomes, sarcomes alvéolaires, tumeurs épithélioides, tumeurs rhabdoïdes malignes.
  3. Disponibilité de matériel tumoral représentatif fixé en formaline et inclus en paraffine (FFIP) de la tumeur primitive ou de métastases accompagné d’un CR histologique pour l’étape de pré-screening moléculaire : ce matériel tumoral sera soit du matériel archivé datant de moins de 6 mois à la date de signature du consentement, soit une biopsie de novo.
  4. Documentation du statut de la voie des MAPK et de la charge mutationnelle avant le C1J1.
  5. Traitement antérieur par chimiothérapie à base d’anthracycline (en situation néoadjuvante, adjuvante ou métastatique). Note : critère non obligatoire pour les rhabdomyosarcomes.
  6. Traitement antérieur par au moins une ligne de chimiothérapie en phase avancée/métastatique avant le C1J1.
  7. Documentation radiologique de progression de la maladie selon RECIST V1.1 avant le C1J1.
  8. Présence d’au moins une lésion mesurable selon RECIST V1.1 avant le C1J1.
  9. Obligatoire pour les patients adultes seulement : Présence d'au moins une lésion tumorale visible par imagerie médicale et accessible pour une biopsie de novo par voie percutanée sans risque inacceptable et permettant le prélèvement d'au minimum 4 cores à l'aide d'une aiguille de biopsie d'au moins 16-gauge.
  10. Statut de performance :
    1. Selon le score de Lansky pour les patients < 12 ans ≥ 70%.
    2. Selon le score de Karnofsky pour les patients ≥ 12 ans ≥ 70%.
    3. Selon l’échelle ECOG pour les patients adultes : 0 ou 1.
    4. Espérance de vie d’au moins 16 semaines.
  11. Fonction normale des principaux organes selon les critères listés ci-après devant être confirmés par analyse biologique dans les 7 jours précédant le C1J1.
  12. Résolution de toute toxicité liée aux traitements anti-cancéreux antérieurs (c-à-d ≤ Grade 1 à l’exception de l’alopécie (tous grade) ou neuropathie de Grade 2, des valeurs biologiques du critère I12).
  13. Les femmes en âge de procréer doivent justifier d’un test de grossesse sérique négatif avant le C1J1 et accepter l’utilisation de contraception efficace à compter du test de grossesse négatif et jusqu’à 6 mois après la dernière administration des traitements de l’étude.
  14. Les hommes fertiles et sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de l’étude et jusqu'à 5 mois après la dernière administration des traitements de l’étude.
  15. Signature du consentement éclairé par le patient, et ses parents/ représentant légal selon l’âge du patient, avant le début de toute procédure du protocole et accord du patient, et de ses parents/représentant légal selon l’âge du patient, de se conformer aux visites/procédures du protocole.
  16. Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.

Critères de non-inclusion

  1. Sarcome des tissus mous considéré comme curable par chirurgie ou radiothérapie.
  2. Traitement antérieur par cobimetinib ou tout autre inhibiteur de MEK.
  3. Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle du système immunitaire incluant anti−CTLA-4, anti−PD-1, ou anti−PD-L1.
  4. Patients présentant des antécédents de réactions allergiques sévères ou toute réaction d’hypersensibilité : a des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion, a des composés biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), a l’un des composants de la formulation de l’atezolizumab. A l’un des composants de la formulation du cobimetinib.
  5. Antécédent de syndrome de malabsorption ou toute autre condition qui pourrait altérer l’absorption de traitements oraux.
  6. Présence de métastases au niveau du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active.
  7. Antécédent ou évidence de rétinopathie d’après consultation ophtalmologique, considéré comme facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, choriorétinopathie séreuse centrale, occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou dégénérescence maculaire néovasculaire.
  8. Fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) < limite institutionnelle inférieure ou 50%.
  9. Antécédent de syndrome congénital du QT long ou valeur de QTc > 450ms avant C1J1.
  10. Patients utilisant ou devant utiliser pendant l’étude, ou ne respectant la période minimale de « wash-out » des traitements listés dans le protocole.
  11. Patients ayant présenté un autre type de cancer qu’un STS dans les 5 ans précédant le C1J1 à l’exception de cancers présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traités par un traitement à visée curative (comme par exemple les carcinomes in situ du col utérin, les carcinomes cutanés basocellulaires ou épidermoïdes, les cancers localisés de la prostate ou les carcinomes canalaires in situ traités par chirurgie à visée curative).
  12. Antécédents de maladie auto-immune incluant mais n’étant pas limité aux maladies suivantes :
    1. myasthénie auto-immune, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren’s, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, ou glomérulonéphrite, avec les exceptions suivantes :
      1. Les patients avec un antécédent d’hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d’un traitement par hormones thyroïdiennes de substitution.
      2. Les patients avec un diabète de type I contrôlé.
      3. Les patients souffrant d’eczéma, de psoriasis, de névrodermite circonscrite ou de vitiligo avec uniquement des symptômes cutanés (les patients avec une arthrite psoriasique ne sont pas éligibles) pourront être inclus s’ils répondent aux critères ci-dessous :
        1. Rash couvrant moins de 10% de la surface corporelle.
        2. Maladie bien contrôlée et ne nécessitant l’usage que de stéroïdes topiques peu puissants.
        3. Pas d’aggravation aigue de la maladie dans les 12 derniers mois ayant nécessité un recours aux traitements suivants : PUVA [psoralènes et rayons ultraviolets A], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine, stéroïdes puissants ou oraux).
  13. Patient présentant une hépatite B ou C active. Note : hépatite B chronique ou aigue ; définie par un test positif pendant le screening avant le C1J1 pour l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (HBsAg). Les patients avec une infection antérieure par le VHB ou une infection par le VHB résolue (définie par la présence d’anticorps dirigés contre la nucléocapside du virus de l’hépatite B (anti-HBc) et l’absence de l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg)) sont éligibles. Un test de quantification de l’ADN du HBV doit être réalisé chez ces patients avant le C1J1. Les patients positifs pour le HBcAb doivent avoir un résultat négatif pour l’ADN du HBV. Les patients présentant un test de dépistage positif pour l’anticorps anti-VHC sont éligibles seulement si les résultats de la PCR sont négatifs pour l’ARN VHC pendant le screening.
  14. Tuberculose active.
  15. Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse ou de transplantation d’organe pour un précédent cancer.
  16. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie), de pneumopathie médicamenteuse, de pneumonie organisée (c’est-à-dire, bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou mise en évidence d’une pneumopathie évolutive sur imagerie médicale (TDM thoracique) lors du screening.
  17. Patiente enceinte ou allaitante.

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Février 2020
Fin estimée des inclusions : Février 2023
Nombre de patients à inclure : 120

Etablissement(s) participant(s)

> AP-HM - Centre Hospitalier Universitaire de la Timone

(13) Bouches-du-Rhône

Pr. Florence DUFFAUD
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Nadège CORRADINI

Centre Léon Bérard - CLCC Lyon

Promoteur(s)

Centre Léon Bérard - CLCC Lyon

Dernière mise à jour le 15 octobre 2021