ALTERGREF
Essai de phase II randomisé comparant une greffe à partir d’un donneur non apparenté HLA 9/10 à une greffe à partir d’un donneur familial haplo-identique avec une prévention de la GVHD basée sur l’administration de fortes doses de cyclophosphamide post-greffe

Phase : II

Type d'essai : Académique / Institutionnel

Thème spécifique : Adolescents - Jeunes Adultes

Etat de l'essai : Ouvert

Objectif principal

Comparer la survie à 2 ans sans progression et sans GVHD aigue grade III-IV ni GVHD chronique modérée ou sévère chez des patients ayant reçu un greffon familial haplo-identique ou un donneur non apparenté 9/10, après conditionnement de type TBF et prophylaxie de la GVH par cyclophosphamide à fortes doses post-greffe.

Objectifs secondaires

Evaluer la toxicité du conditionnement et du cyclophosphamide en post-greffe.
Evaluer l'efficacité sur l'incidence de prise de greffe, cGVHD, survie, survie sans progression, mortalité liée à la greffe (non relapse mortality: NRM), délai entre le diagnostic de l'hémopathie et la réalisation de l'allo-greffe, qualité de vie des patients.
Reconsitution immunitaire post-greffe (sur sous-groupe de patients).

Résumé / Schéma de l'étude

Conditionnement :
- Conditionnement myéloablatif à toxicité réduite type TBF THIOTEPA (Tepadina) 5mg/kg/j IV à J-7 et J-6 FLUDARABINE (Fludara) 40mg/m²/j IV de J-5 à J-2 BUSULFAN (Busilvex) 3.2mg/kg/j IV à J-5, J-4 et J-3.
Pour les patients avec comorbidités ou ceux âgés de plus de 55 ans, posssibilité de baisser à 2 jours de Busulfan et diminuer la dose de Thiotépa à 5 mg/kg à J-6 seul.

- Greffon : injection de CSH non T déplétées à J0.
Le greffon de moelle est recommandé. Possibilité de greffon de CSP si la moelle est impossible.
Administration de G-CSF à partir de J5.

Prophylaxie de la GVHD :
CYCLOPHOSPHAMIDE (Endoxan) 50mg/kg/j à J+3 et J+4.
Ciclosporine 3mg/kg IV (résiduelle 200-300ng/l) à partir de J+5 (au moins 24h après la dernière injection de cyclophosphamide).
Cellcept 15mg/kg x3/j max 1g x3/j à partir de J+5 (au moins 24h après la dernière injection de cyclophosphamide), IV puis per os quand la voie orale est possible.
En l'absence d'aGVHD, arrêt du Cellcept à J35 (ou progressivement à partir de J28 pour éviter un arrêt brutal) et de la ciclosporine entre 4 et 6 mois en fonction du risque de rechute de la maladie.

Bras expérimentaux :
- Bras Experimental : groupe avec donneur familial haplo-identique.
- Bras de Référence : groupe avec donneur non apparenté HLA-9/10 MMUD.

Critères d'inclusion

  1. Patients âgés de 18 à 55 ans.
  2. Patients présentant une hémopathie maligne nécessitant une allo-greffe de cellules souches hématopoietiques :
    1. Leucémie aigue en rémission complète.
    2. Syndrome myélodysplasique avec moins de 20% de moelle.
    3. Syndrome myeloproliferatif avec moins de 20% de blasts dans la moelle.
    4. Lymphome non hodgkinien (NHL), maladie de Hodgkin, leucémie lymphoide chronique au moins en réponse partielle.
    5. Myelome au moins en réponse partielle.
  3. Patients en en réponse de leur hémopathie.
  4. Absence de donneur familial ou non apprenté HLA-identique (10/10) sur le book.
  5. Identification possible d'un donneur non apparenté HLA-9/10 et d'un donneur familial haplo-identique.
  6. Ayant lu et compris la lettre d'information et signé le consentement éclairé.
  7. Test de grossesse négatif à l'initiation du traitement chez les femmes en âge de procréer.

Critères de non-inclusion

  1. Patient atteint d'une pathologie organique ou psychiatrique sévère, présumée indépendante de l'hémopathie contre-indiquant l'allo-greffe.
  2. Echelle de performance ECOG > 2.
  3. Infection sévère non contrôlée.
  4. Contre-indication cardiaque à l'utilisation du Cyclophosphamide à fortes de doses (insuffisance coronarienne décompensée ou non contrôlée, infarctus du myocarde récent, manifestation actuelle d'insuffisance cardiaque, trouble du rythme non contrôlé, fraction d'éjection ventriculaire < 50%), insuffisance cardiaque selon NYHA de II ou plus.
  5. Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 50ml/mn.
  6. Obstruction des voies urinaires.
  7. ASAT et ALAT > 2.5 x LSN, bilirubine > 2 x LSN (sauf si ces anomalies biologiques sont iées à l'hémopathie).
  8. Patients qui, pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques, ne pourraient être suivis régulièrement en consultation.
  9. ATCD de cancer non contrôlédepuis au moins 2 ans à l'exception des carcinomes cutanés basocellulaires et des carcinomes in situ du col utérin.
  10. Sérologie positive pour le VIH ou HTLV 1, 2, ou infection virale active VHB ou VHC.
  11. Vaccination contre la fièvre Jaune inférieure à 2 mois avant la greffe (les vaccins non vivants sont autorisés).
  12. Cystite hémorragique préexistante.
  13. Femme enceinte (béta-HCG positives) ou en cours d'allaitement.
  14. Patients incapable majeur, sous tutelle, curatelle, ou sauvegarde de justice.
  15. Les femmes en âge de procréer refusant une contraception efficace.
  16. Patients non affiliés à un régime de sécurité sociale (SS ou CMU).

Calendrier prévisionnel

Lancement de l'étude : Février 2018
Fin estimée des inclusions : Novembre 2022
Nombre de patients à inclure : 184

Etablissement(s) participant(s)

> CHU de Nice

(06) Alpes-Maritimes

Pr. Pierre-Simon ROHRLICH
Investigateur principal

Coordonnateur(s)

Dr. Nathalie DHEDIN

Hôpital Saint Louis (AP-HP)

Promoteur(s)

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)

Dernière mise à jour le 10 juin 2021